2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南,最全的肺癌靶向药物、肺癌基因突变靶点倾情奉献

　　鉴于目前对新冠病毒肺炎疫情的考虑，2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌(NSCLC)指南发布会暨首场巡讲于5月23日上午以网络直播的方式在线举行!

　　作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，近两年来肺癌新药的进展和获批都呈现出井喷的状态。而此次肺癌诊疗指南的更新与发布更成为肿瘤界一直关注的焦点!

　　全球肿瘤医生网医学部也对此次指南的更新抱以极大的关注，那么小编接下来就在NCCN肺癌指南公布的基础上，结合此次2020 CSCO NSCLC诊疗指南的更新要点进行综合盘点，以供各位癌友们参考!

　　非小细胞肺癌应检测的十大黄金靶点

　　2020年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷(TMB)。

　　最新版NCCN肺癌指南(2020.1版)的晚期肺癌靶向治疗方案如下表：

　　肺癌十大黄金靶点解读及CSCO更新要点

　　一、EGFR基因突变及靶向药

　　EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

　　临床上常见的EGFR突变包括：19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变，且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药(见下表)治疗EGFR突变的肺癌患者，效果明显，有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。

　　01、CSCO 指南更新：IV期EGFR突变阳性NSCLC

　　【一线治疗】

　　1、新增“达可替尼(1A类证据)作为Ⅰ级推荐”

　　2、将“奥希替尼(1B类证据)Ⅱ级推荐上升至奥希替尼(1A类证据)Ⅰ级推荐”

　　【二线治疗】

　　1、在Ⅳ期EGFR突变NSCLC耐药后治疗中根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展或CNS进展型和广泛进展型

　　2、新增“阿美替尼作为存在EGFR T790M突变的经第一代或第二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗的Ⅱ级推荐”。

　　3、将厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案定为II级推荐，并在“注释”部分加以描述。

　　二、ALK基因融合突变及靶向药

　　对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4(棘皮类微管相关样蛋白4)。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。

　　ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世(见下表)，国内医生最常用也是最容易获得的是克唑替尼。而有数据表明，阿来替尼的疗效优于克唑替尼，阿来替尼已经超越克唑替尼跃居一线宝座。目前，已有五款ALK-TKI获批，一代更比一代强。最新上市的劳拉替尼能够克服所有已知的ALK抗性突变，抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此外，ALK一线治疗也即将迎来新疗法。

　　01、CSCO 指南更新：IV期ALK突变阳性NSCLC

　　【一线治疗】

　　1、新增“Brigatinib(1A类证据)作为Ⅲ级推荐”

　　【二线治疗】

　　1、基于第二代ALK抑制剂的疗效和可及性，一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展或CNS进展型和广泛进展型

　　2、新增“Brigatinib(3类证据)作为第一代ALK抑制剂一线治疗失败后的Ⅲ级推荐”

　　3、新增“Lorlatinib(3类证据)作为第二代ALK抑制剂一线治疗或第一代/第二代ALK抑制剂治疗均失败后的Ⅲ级推荐”

　　4、新增阿来替尼、塞瑞替尼作为克唑替尼治疗后出现寡转移或CNS进展患者治疗的I级推荐。

　　三、ROS1基因融合及靶向药

　　ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。

　　临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。除此之外，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005以及DS-6051b。

　　01、CSCO 指南更新：IV期ALK突变阳性NSCLC

　　【一线治疗】

　　1、新增“Entrectinib(3类证据)作为Ⅲ级推荐”。

　　【二线治疗】

　　1、一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展或CNS进展型和广泛进展型

　　四、BRAF基因突变及靶向药

　　BRAF(B-Raf原癌基因)点突变：BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。

　　BRAF突变可见于非小细胞肺癌中，其中，BRAF V600E突变使用BRAF与MEK抑制剂联合治疗起效(常用药物见下表)。

　　01、CSCO 指南更新：IV期BRAF V600E突变阳性NSCLC

　　【一线治疗】

　　1、Ⅰ级推荐和Ⅱ级推荐：参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的一线治疗。

　　2、Ⅲ级推荐：达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼(3类证据)或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗Ⅲ级推荐。

　　【二线治疗】

　　1、参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的后线治疗(一线使用靶向药物);

　　2、参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的后线治疗后靶向治疗(一线未使用靶向治疗)。

　　五、NTRK基因融合及靶向药

　　NTRK(神经营养因子受体酪氨酸激酶)基因融合，NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变，靶向治疗效果有效率非常高。

　　NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合，而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变，且已经确定了多种融合伴侣。

　　目前，已经有两个针对NTRK融合的靶向药获批(见下表)，其中恩曲替尼还能用于治疗ROS1融合的非小细胞肺癌。

　　NTRK——实体瘤

　　01、CSCO 指南更新：IV期NTRK融合基因阳性NSCLC

　　【一线治疗】

　　1、Ⅰ级推荐和Ⅱ级推荐：参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的一线治疗;

　　2、Lorotrectinib(拉罗替尼)或Entrectinib(恩曲替尼)(3类推荐)或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗Ⅲ级推荐。

　　【二线治疗】

　　1、参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的后线治疗(一线使用靶向药物);

　　2、参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的后线治疗后靶向治疗(一线未使用靶向治疗)。

　　六、KRAS基因突变及靶向药

　　KRAS(KRAS原癌基因)点突变：KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。

　　在非小细胞肺癌中的KRAS突变最常见的是KRAS G12C突变，发生在13%晚期NSCLC患者中。与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在KRAS突变预示生存期差。

　　七、新兴肺癌突变靶点及靶向药

　　肺癌能够检测出突变的靶点就这么多了吗?当然不是。此外，还有一些新兴的靶点突变如MET、RET、HER2等，TMB也日渐成为免疫治疗的预测标记物，如果检测出以上新兴靶点突变，可以选择相应的靶向药治疗(见下表)。

　　肺癌靶向治疗的前提——基因检测

　　现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

　　而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。

　　以上是小编在基于2020年NCCN基础上结合CSCO非小细胞肺癌靶向治疗的部分内容，希望能给您带来治疗上的指导，也可以致电全球肿瘤医生网医学部了解更多肺癌靶向治疗、免疫治疗与基因检测的相关知识!

　　参考文献

　　1.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx

　　2.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南. PDF.