子宫内膜癌筛查与DNA检测在诊断Lynch综合症(遗传性非息肉病性结直肠癌)相关子宫内膜癌中的应用

　　肿瘤筛查与DNA检测在诊断Lynch综合症相关子宫内膜癌中的应用

　　一名43岁的女性临床表现为不规则阴道出血，分段诊刮确诊为子宫内膜癌。子宫切除术和手术分期证实为1A期子宫内膜癌。家族史：祖父和父亲患前列腺癌。采用免疫组织化学的方法，检测了肿瘤组织中林奇综合症(Lynch syndrome)相关蛋白DNA错配修复蛋白(MLH1)，MutS同系物(MSH2，MSH6)，PMS 1同源物2(PMS2)和肿瘤组织的微卫星不稳定性(MSI)。肿瘤筛查的结果显示：MLH1 +，MSH2+，MSH6-，PMS2+，MSI-low;诊断结果：疑似Lynch综合征相关子宫内膜癌患者。

　　Lynch综合征诊断标准(遗传性非息肉病性结直肠癌)

　　Lynch综合症是一种常染色体显性遗传的癌症，患结直肠癌的风险高达80%，患内膜癌的风险高达60%，患其他癌症(胃、卵巢、肾盂/输尿管和前列腺)的风险高达24%。Lynch综合症是由错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)种系突变引起的，这些基因可编码错配修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，在DNA复制过程中自发发生突变。

　　确诊Lynch综合症的唯一标准是对患者或携带者的体细胞进行DNA错配修复基因测序(成本，1500-2500美元)。对所有患子宫内膜癌和结直肠癌的患者进行筛查，是为了发现其中患Lynch综合症的病人，并有可能受益于该项检查。普查主要是应用免疫组织化学的方法，对肿瘤组织中的错配修复蛋白，微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)或两者进行检测。该项检查是这些肿瘤常规病理评估的一部分，并不需要病人同意或转诊。

　　免疫组化筛查采用免疫组化方法检测4种错配修复蛋白的表达水平。对于筛查Lynch综合症，免疫组化方法是相对廉价的，具有83%的敏感性和89%特异性。如果4种错配修复蛋白都检测是阳性，则相应的基因没有突变，就不考虑Lynch综合症，也不需要进一步的检查。如果检测发现仅一种错配修复蛋白显示阴性，表明该蛋白缺失，很可能是Lynch综合征。建议进行MSI检测，它能确诊错配修复，让Lynch综合征诊断更为准确。

　　当错配修复蛋白缺失，DNA错配积累在重复的1或2核苷酸序列的区域(微卫星)。MSI测试即采用聚合酶链反应，检测肿瘤微卫星缩短或延长。一个阴性的MSI测试结果(MSI-low)表明正常的错配修复，诊断为非Lynch综合症。一个阳性的MSI测试(MSI-high)表明错配修复缺失，怀疑Lynch综合症(77%到89%灵敏度和90%特异性)。

　　如果免疫组织化学染色高度怀疑Lynch综合症。建议进行MSI检测，遗传学咨询或测试(错配修复基因的DNA分析)，或两者都进行检测。

　　在子宫内膜癌中，Lynch综合症占2%-5%。在子宫内膜癌患者中筛查在子宫内膜癌中是非常有意义的，这有助于早期发现Lynch综合症相关的其他癌症，并确定亲属患有相关疾病的风险。

　　测试结果在病人中的应用

　　上述患者肿瘤组织的免疫组织化学染色显示，MSH6蛋白缺失(怀疑Lynch综合症)。建议患者进行MSI筛查，结果显示MSI阴性(怀疑Lynch综合症的可能性降低)。让患者进一步进行了遗传学筛查，结果显示MSH6基因的R1331X位点存在突变，因此，诊断该患者为Lynch综合症相关的子宫内膜癌患者。MSH6蛋白表达缺失与MSI-low并不矛盾。因为MSH6的功能可能被其他错配修饰蛋白补偿。

　　建议该患者每1或者2年进行结肠镜检查，预防或尽早发现结直肠癌，该检查可以降低Lynch综合症患者的死亡率。该患者没有兄弟姐妹或者孩子，建议她的父母进行筛查。

　　什么是选择性诊断测试方法

　　MSI测试可以被省略。采用免疫组织化学和MSI联合检测，使得诊断为Lynch综合症的敏感性达100%。

　　子宫内膜癌患者在50岁之前诊断为林奇综合症的风险为10%。该患者符合美国国家综合癌症对于林奇综合症的诊断标准。即使之前没有进行过肿瘤筛查，仍然符合基因测试的标准。

　　患者结局

　　该患者每年行结肠镜检查，2年半后没有患癌。

　　(北京大学人民医院 程媛 周静怡 报道)

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