FDA授予VEGFR 1/2/3抑制剂呋喹替尼(Fruquintinib、HMPL-013)治疗既往接受过治疗的转移性结直肠癌优先审核资格

　　提到结直肠癌的靶向治疗，大家首先想到的应该是两类“扛把子”的方案，抗EGFR方案以及抗血管方案。

　　这两类方案的应用贯穿结直肠癌治疗的始终，从初治到后线治疗都有它们的身影。近期，一款由中国药企研发、中国医生研究的中国国产VEGFR 1/2/3抑制剂呋喹替尼，新获FDA的优先审查资格，用于治疗结直肠癌。

　　生存期延长近半,国药加速"出海"

　　FDA授予VEGFR 1/2/3抑制剂呋喹替尼(Fruquintinib，HMPL-013)优先审查资格，用于治疗既往接受过治疗的转移性结直肠癌成年患者。该申请基于在美国、欧洲、日本和澳大利家进行的Ⅲ期FRESCO-2试验(NCT04322539)和在中国进行的Ⅲ期FRESCO试验(NCT02314819)的结果的支持。

　　根据FRESCO-2试验，呋喹替尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗，中位总生存期(7.4个月 vs 4.8个月)、中位无进展生存期(3.7个月 vs 1.8个月)有优势;根据FRESCO试验，呋喹替尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗，中位总生存期(9.3个月 vs 6.6个月)、中位无进展生存期(3.7个月 vs 1.8个月)有优势。

　　呋喹替尼是一款有些传奇光环在身的国产药。根据新闻稿，这是“首个独立由中国人发明、中国医生研究、中国企业研发的抗癌药”。

　　当初，呋喹替尼的试验报告发表在被国际医学界公认为“四大”顶尖医学期刊之一的《美国医学会杂志》上，而在此之前，这份期刊从未刊登过任何中国创新研发的抗癌药物——呋喹替尼的爆诞，代表着中国制药走上了世界舞台，有着里程碑式的意义。

　　借着这次的新闻，我们带大家来一起了解一下抗血管生成抑制剂这类在结直肠癌以及众多实体瘤治疗中具有重要意义的靶向治疗药物。

　　结直肠癌抗血管方案的选择

　　抗血管方案，这是结直肠癌治疗、尤其是转移性结直肠癌初始治疗最主要的靶向治疗手段之一。这类方案和抗EGFR方案一起，组成了结直肠癌靶向治疗的“基石”。

　　RAS/BRAF突变型(突变阳性)的患者，可以联合贝伐珠单抗或其它抗血管生成抑制剂类药物;RAS/BRAF野生型(突变阴性)的患者，可以联合西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR抑制剂;一线治疗中不推荐使用化疗+抗血管+抗EGFR的方案，患者的无进展生存期将比仅使用化疗+抗血管的患者更短，这是被两项临床试验(PACCE试验与CAIRO2试验)证实的。

　　此外，在结直肠癌抗血管治疗时，还有一些值得注意的要点：

　　1、原发病灶部位,影响治疗选择

　　以横结肠的脾曲为界，结肠可以划分为左右两半。发生在这左右两部位的肠癌，生物学特征之间有很大的差异。

　　右半结肠包括了盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠，左半结肠则是包括了远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。换句话说，直肠癌和一部分结肠癌属于左侧原发的结直肠癌，另一部分结肠癌属于右侧原发的结直肠癌。大家可以对照自己的影像学检查结果或诊断报告仔细看一看，也可以在「全球肿瘤医生」手机app上和病友们一起讨论。

　　若患者的原发肿瘤位于右侧，那么即使患者的RAS/BRAF为野生型，那么也同样不适合接受抗EGFR治疗。对这部分患者来说，贝伐珠单抗的疗效更好。

　　若患者的原发肿瘤位于左侧，使用抗EGFR方案是可以得到相对比较理想的疗效的。

　　这些结论是有一定的数据制成的。有汇总分析直接对比了12项临床试验(共9277例患者)的数据，得到的结果是，对于KRAS野生型患者，左侧原发患者一线治疗使用西妥昔单抗(一款EGFR抑制剂)的中位总生存期是21.6个月，右侧原发患者却仅有15.9个月。

　　同样对于KRAS野生型患者，右侧原发患者使用贝伐珠单抗(一款抗血管生成药)的方案中位总生存期为26个月，而西妥昔单抗方案仅有12.5个月;在左侧原发患者当中，两种方案之间没有类似的疗效差异(24.6个月 vs 25.5个月)。

　　总的来说，右侧原发患者用抗血管生成药的疗效更好一些。

　　2、前线使用抗血管药,后线选择可能令人意外

　　也许有人听说过REVERCE试验，这项试验的结果，给出了一个比较“凡直觉”的结论：对于RAS野生型患者，如果前线已经使用了抗血管治疗，那么在后续第三线治疗当中，继续选择抗血管方案的疗效，会强于抗EGFR方案。

　　除了前一条当中提到的左右问题以外，还有另一个原因在影响抗血管方案的疗效：结直肠癌通常都具有非常丰富的血供，如果前线使用了抗血管方案，抑制住了肿瘤当中血管的生成，那么如果后线突然解除了这个抑制，肿瘤中的血管可能会有一个爆发性的、或者反馈性的激活，反而会导致肿瘤生长失控。

　　REVERCE试验当中验证的是瑞格菲尼这款药物。这是一款多激酶抑制剂，其靶点包括VEGF1~3、KIT、PDGFRα/β、RET、FGFR1/2、TIE2、DDR2、TRKA、Eph2A、RAF1、BRAF、SAPK2、PTK5和Abl，同样，也具有抗血管生成的作用。

　　除此以外，也有研究得到结论，如果一线使用抗血管方案，二线也是用抗血管方案或具有抗血管生成效果的方案，疗效是会优于直接换用抗EGFR方案的，也算是与上面的结论互为印证。