NTRK融合+PD-L1阳性的患者,靶向药和免疫治疗哪个效果好

　　临床上，很多患者做完基因检测，看报告的时候会发现，自己查出阳性的项目远不止一个，或者同时存在一些靶向治疗相关的基因突变以及PD-L1阳性和MSI-H等免疫治疗相关的标志。

　　对于这些患者来说,治疗方案该如何选择呢

　　H女士确诊时是Ⅲa期的肺腺癌，原本有两三成的治愈机会，但她拒绝了所有的辅助治疗，并且拒不复查，错失了治疗的良机，2年后复发转移，诊断率Ⅳ期肺腺癌(图a，可见大量胸腔积液;图b为胸腔穿刺后影像，可见左下叶2病灶)。

　　随后的NGS和IHC检测结果显示，H女士的癌细胞PD-L1表达为20%~30%，而且肿瘤突变负荷很高，TMB为58.58个突变/Mb;除此以外还查出了一种驱动基因突变，NCOR2-NTRK1融合。

　　PD-L1表达情况一般，但是高TMB也是免疫治疗获益的指征之一;再加上当时国内患者很难获得拉罗替尼等外国NTRK抑制剂的治疗，于是最后选择了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的单药临床试验。

　　疗效非常不理想。接受治疗2个月后复查胸部CT时，H女士的靶病灶仍在变大(图c)，提示疾病持续进展。医生考虑为她更换方案。

　　机缘巧合，使用拉罗替尼的机会来了。这一次，H女士用上了针对她NCOR2-NTRK1融合突变的靶向治疗药物，NTRK抑制剂拉罗替尼。用药仅1个月，复查时CT扫描(图d)就显示病灶体积缩小了30%，达到了部分缓解!

　　疗效良好，H女士继续治疗。又2个月之后的检查结果显示(图e)，她的病灶体积缩小50%，且还在持续缩小，没有新发的转移病灶。至用药半年(图f)，一部分病灶彻底消失。截至病例发布时，H女士已经持续治疗超过了15个月!

　　图a为患者2019年6月诊断时的CT影像，可见大量胸腔积液;

　　图b为患者胸腔穿刺后的影响，排除胸腔积液干扰后，发现左下叶有2个转移性结节;

　　图c为患者接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗2个周期后的影像，病灶仍在增大;

　　图d为患者应用拉罗替尼治疗1个月后的影像，部分病灶开始缩小;

　　图e为患者接受拉罗替尼治疗3个月后的影像，部分病灶不断缩小;

　　图f为患者接受拉罗替尼治疗6个月后的影像，部分病灶缩小，甚至消失。

　　复盘一下。H女士做错的第一件事是在术后没有做辅助治疗、清除残余的癌细胞，第二件事是没有复查，因此再次确诊的时候已经发展到了全身多处转移。

　　根据既往的临床经验，轻度或从不吸烟的患者对免疫单药治疗的反应通常都不太强烈，而H女士选择的是PD-1单药治疗。如果以后有类似的情况，也许可以再次分析，根据新的临床经验斟酌使用。

　　至于驱动基因突变阳性对于免疫治疗疗效的影响，BRAF、MET、KRAS等突变的患者对于免疫治疗都是相对比较敏感的，缓解率在20%左右，疾病控制率可以到50%左右;HER2、EGFR、ALK、RET、ROS1、NTRK等阳性的患者对于免疫治疗的敏感性就稍差一些，缓解率可能只有约10%，疾病控制率在30%左右，部分基因型更低。

　　NTRK融合突变正是导致免疫治疗效果不理想的可能因素之一。这种基因型在肺癌当中本来就比较罕见，这类患者接受免疫治疗的临床试验更少。部分回顾性研究当中指出NTRK突变患者表现为微卫星稳定(MS-S)的概率比较高，这是一种免疫治疗效果不理想的标志。当然，部分研究也有获益的患者案例，所以当患者如H女士一样的情况、没有靶向治疗方案可用的时候，尝试免疫治疗也是一种选择。

　　如今，NTRK抑制剂的新药与临床试验呈现井喷之势，只要体力状况允许，患者就很有希望能找到一款接纳自己的临床试验项目。如果大家手握基因检测报告，希望了解是否有适合自己的新药或临床试验项目，或者还没有做检测、需要完善这个项目，都可以联系我们，提交病历资料获得帮助。