肺癌患者同一MET突变两种异常,新的MET抑制剂疗效显著,肺癌脑转移也能治疗

　　二代测序(NGS)在指导非小细胞肺癌靶向治疗当中的价值已经是有目共睹，很多患者通过这种更先进的检测手段，才终于“看破”了自己所患的癌症的“命门”，成功找到了有效的治疗手段。

　　但NGS也为医生们带来了很多新挑战——每一位患者的癌症都是不一样的，“没有人按照指南得病”，医生们在临床上面对的有些时候确实是“闻所未闻”的基因突变新位点与新组合。

　　这些新的突变类型与组合，接受原有的药物疗效如何?是否会有超出预期的副作用或不好的疗效?这些都是对于医生经验和知识储备的挑战。

　　在这一次的案例当中，患者L女士检测到了两种MET基因相关的异常，其中一类异常还是此前并未收录的新亚型。好在，使用MET抑制剂赛沃替尼(沃利替尼)治疗之后，效果非常理想。

　　脑转移,同时发现一种基因的2种异常

　　L女士61岁，确诊了Ⅳ期肺低分化腺癌(cT4NxM1)，同时还有脑部的转移。L女士对于生活质量的要求比较高，明确地拒绝了化疗、要求寻求靶向治疗方案，因此医生建议她接受了二代测序(NGS)。

　　检测的结果显示，L女士同时存在2种与MET相关的异常，一种新的MET外显子14 c.3004_3028+3del突变，以及MET扩增。又经FISH检测复核了MET扩增与突变的存在。

　　此前的研究证实了多款MET抑制剂在MET外显子14跳跃突变患者当中的治疗潜力，但L女士的MET外显子14 c.3004_3028+3del突变并没有先例，且她还同时伴有MET扩增，接受靶向治疗的疗效尚不能确定。经过讨论，医生决定给予她赛沃替尼治疗。

　　结果非常不错——2个月后，L女士的各种症状有了明显的改善，CT显示肺部和脑部的病灶明显缩小，达到了部分缓解的标准!

　　初治耐药都要重视的MET

　　1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因(MET)鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET发生恶性突变可能导致的原发肿瘤，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

　　在癌症中，因MET突变导致的c-MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织，也就是说，更容易发生转移。

　　作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药，约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂(比如奥希替尼)耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%;约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。

　　经常被我们混称的MET和c-MET，如果严格来说，其实是编码基因(MET)和其合成的蛋白质(c-MET)的关系。因此，针对这对基因与蛋白质的异常，根据类型的不同，使用的检测手段也不同。

　　从亚型上来说，与MET基因以及c-MET蛋白质相关的异常，主要包括三类：

　　1、MET外显子14跳跃突变

　　MET外显子14(ex14)跳跃突变在MET相关的异常当中最常见，也是目前为止药物研究最多的亚型之一。

　　既往的临床实践当中，医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制剂)来治疗，部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。

　　既往发布于世界肺癌大会(WCLC)上的统计结果当中，MET ex14跳跃突变的患者，一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%，疾病控制率54.2%，中位停药时间2.2个月;接受铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%，中位停药时间2.8个月;接受免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%，中位治疗终止时间2.4个月。

　　将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。

　　2、MET扩增

　　MET扩增很少单独存在，大部分都与其它基因突变同时存在，也就是以“共突变”的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加，常见的共突变类型也有一定的差别。

　　举例来说，低倍MET扩增经常与KRAS突变共存，高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高，排他性也就越高，例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。

　　MET扩增是不断变化的，接受治疗后转阴的概率很高，患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。

　　MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联，但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。

　　MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。

　　3、c-MET过表达

　　c-MET是一类蛋白质，为MET基因表达的产物，与基因层面的异常不同，蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化(IHC)、FISH等手段来发现。

　　MET抑制剂

　　MET抑制剂的问世，有力地扭转了MET异常患者的治疗困境。

　　2020年至2021年初，特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物治疗MET阳性患者的响应率远超现有的其它药物。其中特泊替尼治疗MET外显子14(ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者，一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。

　　今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼(塞沃替尼)，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。

　　联合用药方案同样有出色的潜力。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率为41%;

　　另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%(经二代测序确诊MET扩增的患者)。

　　小汇有话说

　　MET这个靶点的新药很多，包括部分已经上市的药物在内，很多新药都在进行临床试验。限于篇幅，在这里我们就不详细列举了，符合下面几种情况之一的患者，都应当关注正在招募的临床试验项目：

　　●MET扩增患者，包括初治的患者、已经接受过前线化疗等治疗的患者，以及接受前线EGFR抑制剂耐药后出现了MET扩增的患者;

　　●MET外显子14跳跃突变的患者，已经接受过前线化疗等治疗;

　　●c-MET过表达的患者，最好是刚确诊、尚未接受过治疗的患者。

　　符合以上情况的患者，或者希望了解自己是否符合上述标准的患者，都可以咨询基因药物汇医学部获得帮助，在医学顾问指导下匹配或申请临床试验项目。