耐药突变MET治疗的思路是联合用药,5个案例了解新进展

　　MET，酪氨酸激酶受体编码基因，40年前被首次鉴定为原癌基因，算是癌症驱动基因当中比较年轻的“80后”。这种基因以及表达产物的异常，经常见于EGFR抑制剂耐药的患者，也会作为驱动基因突变出现在少部分患者的检测报告上。

　　就既往的诊疗经验来说，存在这类基因相关的突变、扩增或蛋白质过表达等异常的患者，接受EGFR抑制剂、化疗、免疫治疗的疗效都不太理想。MET抑制剂的问世，以及一些基于MET抑制剂而组成的联合用药方案，为这部分患者带来了新的希望。

　　让我们从几个案例，简单了解一下MET异常的非小细胞肺癌治疗方案的新进展。

　　EGFR耐药患者尝试的方案:吉非替尼+克唑替尼

　　一位49岁患者，女性，2013年6月确诊Ⅳ期非小细胞肺癌(T4N3M1b)，经检测存在EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。这是一种对于EGFR抑制剂敏感的突变类型，因此患者首先接受了厄洛替尼治疗。

　　治疗仅1个月后，患者出现右肺下叶和锁骨上淋巴结进展，因此更换方案为顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗，治疗6个周期达到部分缓解，然后接受了5个周期的培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。

　　2014年5月患者再次进展，且出现了呼吸困难、颈部肿胀、上肢水肿及吞咽困难等严重症状，血氧饱和度跌至70%~85%。活检显示患者存在MET过表达(IHC 3+)，二代测序(NGS)结果提示EGFR E746_A750del突变。患者接受了吉非替尼+克唑替尼方案治疗。

　　当时，克唑替尼已经获批用于ALK阳性的非小细胞肺癌。但这是一款ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂，用于MET异常患者时也有一定的疗效，在MET抑制剂获批前经常作为各类MET异常非小细胞肺癌的治疗选择。

　　治疗仅第5天，患者的呼吸困难等症状就有了明显的好转，血氧饱和度提高到了85%~95%;治疗16天后，CT图像显示患者的目标病灶几乎完全消失!

　　91岁高龄患者尝试的方案:克唑替尼

　　一位91岁患者，男性，2020年10月确诊T3N2M0期肺腺癌。组织活检的结果并不理想，多类常见的驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、ERBB2(HER2)、PIK3CA和MET ex14跳跃突变在内，均为阴性。患者将组织标本送至美国Foundation进行检测，又在国内完成了液体活检，最终在组织活检中发现了MET Y1003S突变(液体活检中此项目为阴性)。

　　患者于2020年12月开始接受克唑替尼治疗，取得了非常明显的缓解。

　　拒绝化疗的患者尝试的方案:赛沃替尼

　　一位61岁患者，女性，确诊Ⅳ期(cT4NxM1)低分化肺腺癌。由于患者明确拒绝接受化疗、要求寻找靶向治疗方案，因此接受了二代测序分析(NGS)。

　　检测结果显示，患者存在一种新的MET外显子14 c.3004_3028+3del突变，以及MET扩增。又经FISH检测复核了MET扩增与突变的存在。

　　经过分析，患者接受了赛沃替尼治疗。2个月后，患者的各种症状有了明显的改善，CT显示肺部和脑部的病灶明显缩小，达到了部分缓解的标准。

　　另一位EGFR耐药患者:奥希替尼+沃利替尼/克唑替尼

　　一位73岁患者，女性，最初确诊为Ⅱb期低分化型腺癌，复发时基因检测结果与最初确诊时一致，为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变。

　　患者接受了厄洛替尼治疗，临床缓解持续约12.5个月，后进展。经检测，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。

　　也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。

　　患者首先尝试了奥希替尼+沃利替尼的方案，但因无法耐受副作用而停用沃利替尼，改为奥希替尼单药;由于疾病进展，患者再次更换为克唑替尼方案，同样疗效不理想，仅1.9个月后疾病再次进展。

　　这一次，医生将方案更改为奥希替尼(80 mg，qd)与克唑替尼(250 mg，bid)的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。

　　奥希替尼耐药患者尝试的方案:奥希替尼+克唑替尼

　　一位51岁患者，男性，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。

　　由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼(250 mg，bid)以及奥希替尼(80 mg，qd)的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。

　　携带MET扩增,对于奥希替尼的疗效真的有影响吗

　　看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效，自然也会有人发出疑问：这种疗效上的优势，究竟是来自于克唑替尼的帮助，还是奥希替尼自身“努力”的结果?

　　研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示，发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比，中位无进展生存期更短(3.5个月 vs 9.9个月)，中位总生存期也更短(15.6个月 vs 30.7个月)。

　　简单来说就是，存在MET扩增的患者，生存期缩短了将近一半。

　　MET异常的3种类型,有什么区别

　　1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因(MET)鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET发生恶性突变可能导致的原发肿瘤，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

　　在癌症中，因MET突变导致的c-MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织，也就是说，更容易发生转移。

　　作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药，约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂(比如奥希替尼)耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%;约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。

　　经常被我们混称的MET和c-MET，如果严格来说，其实是编码基因(MET)和其合成的蛋白质(c-MET)的关系。因此，针对这对基因与蛋白质的异常，根据类型的不同，使用的检测手段也不同。

　　从亚型上来说，与MET基因以及c-MET蛋白质相关的异常，主要包括三类：

　　1、MET外显子14跳跃突变

　　MET外显子14(ex14)跳跃突变在MET相关的异常当中最常见，也是目前为止药物研究最多的亚型之一。

　　既往的临床实践当中，医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制剂)来治疗，部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。

　　既往发布于世界肺癌大会(WCLC)上的统计结果当中，MET ex14跳跃突变的患者，一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%，疾病控制率54.2%，中位停药时间2.2个月;接受铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%，中位停药时间2.8个月;接受免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%，中位治疗终止时间2.4个月。

　　将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。

　　2、MET扩增

　　MET扩增很少单独存在，大部分都与其它基因突变同时存在，也就是以“共突变”的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加，常见的共突变类型也有一定的差别。

　　举例来说，低倍MET扩增经常与KRAS突变共存，高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高，排他性也就越高，例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。

　　MET扩增是不断变化的，接受治疗后转阴的概率很高，患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。

　　MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联，但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。

　　MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。

　　3、c-MET过表达

　　c-MET是一类蛋白质，为MET基因表达的产物，与基因层面的异常不同，蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化(IHC)、FISH等手段来发现。

　　临床上重要的MET抑制剂有哪些

　　MET抑制剂的问世，有力地扭转了MET异常患者的治疗困境。

　　2020年至2021年初，特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物治疗MET阳性患者的响应率远超现有的其它药物。其中特泊替尼治疗MET外显子14(ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者，一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。

　　今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼(赛沃替尼)，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。

　　联合用药方案同样有出色的潜力。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率为41%;

　　另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%(经二代测序确诊MET扩增的患者)。

　　小汇有话说

　　MET这个靶点的新药很多，包括部分已经上市的药物在内，很多新药都在进行临床试验。限于篇幅，在这里我们就不详细列举了，符合下面几种情况之一的患者，都应当关注正在招募的临床试验项目：

　　●MET扩增患者，包括初治的患者、已经接受过前线化疗等治疗的患者，以及接受前线EGFR抑制剂耐药后出现了MET扩增的患者;

　　●MET外显子14跳跃突变的患者，已经接受过前线化疗等治疗;

　　●c-MET过表达的患者，最好是刚确诊、尚未接受过治疗的患者。

　　符合以上情况的患者，或者希望了解自己是否符合上述标准的患者，都可以咨询基因药物汇医学部获得帮助，在医学顾问指导下匹配或申请临床试验项目。