国产靶向药MET抑制剂Bozitinib(伯瑞替尼)临床试验正在招募晚期非小细胞肺癌患者

　　非小细胞肺癌是肺癌当中占比超过85%的主要病理分型。许多统计数据，包括来自中国的数据都表明，转移性非小细胞肺癌患者生存期超过5年的比例只有不到10%。也就是说，在现有的、比较普及的方案治疗之下，10位非小细胞肺患者，最终很可能只有1位能活到5年以后!

　　近几年，得益于癌症精准治疗领域的发展，各类癌症患者的生存情况都有所改善。对于非小细胞肺癌患者来说，许多重要靶点的靶向药物的发展进展喜人。

　　初治耐药都要重视的MET

　　1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因(MET)鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET发生恶性突变可能导致的原发肿瘤，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

　　在癌症中，因MET突变导致的c-MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织，也就是说，更容易发生转移。

　　作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药，约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂(比如奥希替尼)耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%;约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。

　　经常被我们混称的MET和c-MET，如果严格来说，其实是编码基因(MET)和其合成的蛋白质(c-MET)的关系。因此，针对这对基因与蛋白质的异常，根据类型的不同，使用的检测手段也不同。

　　从亚型上来说，与MET基因以及c-MET蛋白质相关的异常，主要包括三类：

　　1、MET外显子14跳跃突变

　　MET外显子14(ex14)跳跃突变在MET相关的异常当中最常见，也是目前为止药物研究最多的亚型之一。

　　既往的临床实践当中，医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制剂)来治疗，部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。

　　既往发布于世界肺癌大会(WCLC)上的统计结果当中，MET ex14跳跃突变的患者，一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%，疾病控制率54.2%，中位停药时间2.2个月;接受铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%，中位停药时间2.8个月;接受免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%，中位治疗终止时间2.4个月。

　　将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。

　　2、MET扩增

　　MET扩增很少单独存在，大部分都与其它基因突变同时存在，也就是以“共突变”的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加，常见的共突变类型也有一定的差别。

　　举例来说，低倍MET扩增经常与KRAS突变共存，高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高，排他性也就越高，例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。

　　MET扩增是不断变化的，接受治疗后转阴的概率很高，患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。

　　MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联，但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。

　　MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。

　　3、c-MET过表达

　　c-MET是一类蛋白质，为MET基因表达的产物，与基因层面的异常不同，蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化(IHC)、FISH等手段来发现。

　　MET抑制剂

　　MET抑制剂的问世，有力地扭转了MET异常患者的治疗困境。

　　2020年至2021年初，特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物治疗MET阳性患者的响应率远超现有的其它药物。其中特泊替尼治疗MET外显子14(ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者，一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。

　　今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼(塞沃替尼)，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。

　　联合用药方案同样有出色的潜力。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率为41%;

　　另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%(经二代测序确诊MET扩增的患者)。

　　国研MET抑制剂:伯瑞替尼

　　伯瑞替尼(Bozitinib)是一款我国自主研发的MET抑制剂，首次亮相于2022年AACR年会的“Ⅰ期临床试验”的汇报专场时，就以优异的成绩惊艳全场。

　　目前，伯瑞替尼的Ⅰ期临床试验已经完成，公布的整体缓解率达到30.5%，顺利以优异的成绩迈入了Ⅱ期试验的大门。作为我国MET抑制剂研发的“第二梯队”，伯瑞替尼同样具有非常可观的潜力，获得了国家“十三五”重大新药创制专项资助。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1、晚期非小细胞肺癌，初治患者，或标准治疗失败的患者均可;

　　2、EGFR野生型、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性;

　　3、MET扩增(需FISH复核);

　　4、ECOG评分0~1分;

　　5、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　重点提示

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。