FDA批准首个乳腺癌HER2低表达的靶向药物Enhertu(DS-8201a、T-DXd、Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki)上市

　　FDA批准Enhertu用于HER2低表达的乳腺癌

　　"近日，FDA批准了首个针对HER2低表达(HER2-low)乳腺癌的靶向药物上市，为HER2低表达乳腺癌的精准治疗指明了道路。同时，也对病理实验室报告HER2检测结果的方式产生了重大影响和变化，HER2将正式从二分法时代(阳性/阴性)迈入三分法时代(阳性/阴性/低表达)。那么，是不是HER2三分法检测很简单?"

　　抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性(占15%，IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+)乳腺癌患者的治疗及结局，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、T-DM1、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼等。但它们在HER2低表达(占45~55%，IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-)乳腺癌患者中的治疗探索均以失败而告终。

　　直至新型ADC药物 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu，此前称为T-DXd或DS-8201a)的问世，打破了只有HER2阳性乳腺癌才能从抗HER2靶向治疗中获益的传统认知，HER2低表达的精准治疗时代来临。

　　▲ADC药物Enhertu的作用机制：Enhertu与肿瘤细胞表面的HER2蛋白(浅绿色)结合，然后通过细胞内吞作用进入细胞内，随后药物的毒素分子deruxtecan部分(黄色)被释放并杀死肿瘤细胞

　　DESTINY-Breast04(简称DB04)是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床研究(参加试验的患者接受过1-2次针对转移性疾病的化疗，激素受体阳性疾病患者必须对内分泌治疗无效)，探索Enhertu相比化疗的疗效和安全性。

　　Enhertu获批历程

　　2022年4月27日，基于DB04的研究结果，FDA授予Enhertu突破性疗法认定(BTD)，用于治疗HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-)的不可切除或转移性乳腺癌。

　　▲参考资料1

　　2022年6月5日，ASCO 2022年会上正式公布Enhertu的DB04研究结果(PFS几乎翻了一倍)，并同步发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

　　▲参考资料2,3(点击图片查看)

　　2022年6月21日，NCCN 乳腺癌2022.V4版指南更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(1类证据)。

　　▲参考资料4

　　2022年7月5日，ASCO 乳腺癌指南(2022)快速更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(强烈推荐)。

　　▲参考资料5

　　2022年8月5日，FDA正式批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性、或完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌成年患者。

　　▲参考资料6

　　至此，Enhertu成为了全球首个被各大权威机构和指南推荐用于治疗HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物。通过现有HER2检测方法确定为HER2低表达乳腺癌患者将有机会接受Enhertu的治疗，抗HER2的靶向治疗获益人群从15%(HER2阳性)进一步扩大至60~70%(HER2阳性+低表达)。

　　▲乳腺癌中HER2表达的分布情况

　　什么是HER2低表达乳腺癌

　　HER2低表达乳腺癌(HER2-low BC)被定义为乳腺癌细胞表面含有较低水平的HER2蛋白。HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%~55%。病理实验室中一种称为IHC(免疫组织化学)的检测方法可以用于确定组织活检中是否存在低水平的HER2。

　　在HER2阳性乳腺癌和其他过度产生HER2蛋白的癌症中，肿瘤细胞上过量的HER2蛋白会驱动癌症的生长。HER2蛋白在HER2低表达肿瘤中的作用尚不清楚。传统上，HER2低表达肿瘤被归类为HER2阴性，因为现有的抗HER2靶向药物对治疗它们无效。因此，到目前为止，HER2低表达癌症一直被当作HER2阴性来治疗。这时候病理实践中的HER2检测分析仍是二分法，即HER2阳性和HER2阴性，临床和病理医生更加关注HER2 IHC3+或2+，而不怎么关心IHC 0和1+。

　　▲HER2的二分法时代

　　HER2二分法时代将迈入三分法时代

　　随着全球首个针对HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物Enhertu获批上市，HER2检测的二分法时代将迈入三分法时代。临床病理实验室报告在原有HER-2阴性定义的基础上，应将HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- 的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER-2阴性。

　　▲HER2的三分法时代

　　不过，最近的一项研究发现，在使用IHC方法区分HER2低表达和阴性乳腺癌时，病理学家的意见并不总是一致的。美国病理家学会(CAP)对来自世界各地1,391-1,452个实验室的数据调研显示，使用当前标准HER2检测对IHC 0 和 1+ 病例的一致性评价很差，仅为26%，明显低于IHC 2+和3+之间的58%一致性(IHC 2+和3+的58%一致性对临床影响不大，因为2+病例还需要ISH检测进一步确认)，同时，IHC 0 和 1+ 病例没有进一步判断验证的过程，因此，在现实世界中这种不准确性可能导致很多患者被错误分配接受Enhertu的治疗。HER2三分法时代并没有想象的那么简单，想要实现HER2低表达的精准检测，需要对检测样本、检测流程、检测方法和cut-off值等提出较高的要求。

　　▲HER2低表达检测可以准确区分IHC 0和1+?

　　目前，研究人员正在开发新的检测方法以检测HER2低表达：HER2表达的定量检测对ERBB2未扩增乳腺癌进行亚分类，研究人员确定了乳腺癌中未扩增HER2检测的最佳动态范围，然后重新设计一种检测方法以提高检测的分辨率，从而对未扩增病例中的HER2表达进行分层。但这些检测目前尚未准备好用于临床实践。期待未来有更精准的HER2低表达检测方法或规范标准发布，精准辅助HER2低表达人群的治疗和获益。

　　▲HER2低表达检测的新方法

　　综合而言，新型ADC药物Enhertu开启了HER2低表达乳腺癌的精准治疗时代，这意味着60~70%的乳腺癌患者将从抗HER2的靶向治疗中获益。同时，这也意味着HER2的检测模式需要从二分法时代迈入三分法时代：HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性。此外，虽然目前试验的重点是乳腺癌患者，但这一结果可能对未来治疗HER2低表达的其他类型癌症患者产生影响。

　　参考资料：

　　1.https://www.astrazeneca-us.com/content/az-us/media/press-releases/2022/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-granted-breakthrough-therapy-designation-in-the-us-for-patients-with-her2-low-metastatic-breast-cancer-04272022.html

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　　3.Modi Shanu,Jacot William,Yamashita Toshinari et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.

　　4.NCCN Guideline Breast Cancer 2022.V4

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　　6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer

　　7.Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, Penault-Llorca F, Viale G, Andrè F, Curigliano G. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.

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内容来源:基因Talks