肺腺癌怎么治疗,看看这位肺里有超过100个肺癌病灶的患者可能用到的治疗方式

　　肺里有超过100个肺癌病灶是什么概念?

　　拿到患者的CT图像的时候，医生的心猛地往下一沉。

　　只见患者的CT影像上清晰可见密密麻麻的细小白点，一片白色致密影像，以及5.7厘米的空洞。转移病灶遍布患者的肺、肝、骨骼以及颅脑。在CT引导的活检下取得的组织，经过病理检查确定为肺腺癌。

　　患者被迅速送进了肿瘤科治疗。

　　根据非小细胞肺癌的治疗指南，患者在首先确认分型、分期、排除手术可能等之后，就要开始考虑接受药物治疗了。

　　对于转移性的非小细胞肺癌、尤其是肺腺癌，医生首先需要考虑的肯定是靶向治疗。EGFR、ALK、ROS1等已经有药物获批上市的靶点是首要的考虑对象;如果这些基因都没有异常、均为阴性，那么患者就可能需要考虑接受免疫检查点抑制剂治疗，或者部分情况下只能选择化疗。

　　对于这位患者，医生是怎么样考虑的呢?

　　1、EGFR?

　　在非小细胞肺癌的靶向治疗靶点当中，最有代表性的就是检出率超过30%的EGFR。

　　目前已经上市的EGFR抑制剂共有三代，再加上一类用于治疗EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的EGFR/MET双靶点抑制剂，这类突变的患者，生存期已经属于比较理想的了。

　　在奥希替尼还只获批了二线治疗适应症的时候，EGFR突变非小细胞肺癌的治疗通常采用的是“1 3”或“2 3”的模式，也就是确诊之后首先使用第一代或第二代的EGFR抑制剂，发生EGFR T790M耐药突变之后再序贯使用奥希替尼治疗。

　　其中，“1 3”模式治疗的患者，全程获益的话，中位总生存期长达58.0个月，接近五年;“2 3”模式治疗的患者，全程获益的话，中位总生存期也在45个月左右(41.3~47.6个月)，接近四年。

　　唯一的问题是这两类方案治疗的患者，获益比例很低。“1 3”方案的获益人群比例大约25%，再结合上“中位”总生存期的概念，意味着8个患者当中只有1个能达到近5年的生存期;“2 3”方案更低，只有大约10%，也就是20个患者里面才有1人能达到近4年的生存期。

　　理想虽然美好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那效果也发挥不出来啊!

　　但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候，这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中，奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期，缓解率也达到了80%。

　　这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的!奥希替尼的成功，让EGFR突变非小细胞肺癌的治疗效果有了巨大的保障，如今只要患者的经济情况支持，医生基本上都会推荐一线使用奥希替尼。

　　即使是在奥希替尼治疗之后耐药，现在也有许多的新药与新方案投入了临床试验当中。针对耐药突变的第四代EGFR抑制剂、MET抑制剂、“1+3”两代药物联用的方案、“3+X”的第三代药物与其它药物联用方案、新结构的EGFR抑制剂，这些新药与新方案，都让“3 X”的奥希替尼一线治疗方案的后续治疗有了保障。这些方案都在进行临床试验、广泛招募患者免费试药。

　　但对于这位100个病灶的患者来说，这些好药新药都用不上——他没有EGFR突变。

　　2、ALK?

　　ALK突变在非小细胞肺癌当中占比也有大约5%，再加上其出色的靶向治疗效果，同样值得一试。

　　同样是现实世界分析，患者在确诊后首先使用克唑替尼治疗，耐药后再使用艾乐替尼治疗，中位总生存期可以达到88.4个月之久，超过7年!

　　如今第三代ALK抑制剂劳拉替尼(国内名为洛拉替尼)的应用也越来越普遍了。与克唑替尼相比，这款药物的最大优势在于治疗脑转移——劳拉替尼治疗基线存在脑转移的患者，整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%。

　　在接受劳拉替尼治疗的患者中，79%的患者颅内缓解持续时间超过了12个月，这一数据在接受克唑替尼治疗的患者中为0。

　　如果患者确诊后首先选择克唑替尼方案治疗，后续耐药后换用劳拉替尼，光是无进展生存期就长达33.6个月，病情无进展甚至无癌接近3年!

　　但遗憾的是，这位患者的ALK也是阴性。

　　3、ROS1?

　　ROS1在非小细胞肺癌当中的检出率稍微低一些，大约是2%左右，肺腺癌当中比例稍高。

　　ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度。这样的特点带来的结果即是，包括克唑替尼在内，目前临床上已经上市的以及在研的多款ROS1或ALK抑制剂，以及一些第二代、第三代乃至第四代的药物，均有潜力在这两类突变的疾病的治疗中发挥疗效。

　　上面这段话简单来说就是，这两个靶点用药方案差不多，疗效也都相当出色。

　　在临床研究中，确诊之后就使用克唑替尼，高达85.7%的患者能够达到临床缓解，无进展生存期长达19.3个月，50%的患者总生存期可以超过51.4个月;即使是已经接受过其它治疗、再转而使用克唑替尼的患者当中，也有72%的患者可以达到临床缓解!

　　在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着对于50%的患者来说，仅克唑替尼一种药物就能使用近两年的时间，显著超过了许多其它靶点的靶向药物的数据。

　　就连克唑替尼最不擅长的脑转移的治疗，目前也已经有了许多的新药，其中就包括鼎鼎大名的恩曲替尼。

　　恩曲替尼治疗ROS1阳性患者的缓解率为67.1%，持续时间为15.7个月;在脑转移患者当中，缓解率同样能够达到62.5%，55%的患者能够维持缓解超过12个月。

　　但同样遗憾的是，这位患者的ROS1也是阴性的。

　　4、PD-L1?

　　靶向治疗的路走不通，按照指南，接下来就需要考虑免疫治疗了。经过对组织活检标本的测定，患者的癌细胞当中，90%存在PD-L1表达。同时通过液体活检检测到的还有SQSTM1-NTRK1、PIK3CA E545K和TP53 L145R突变。其中对于治疗最有价值的是PD-L1高表达和NTRK融合突变这两个。

　　患者同时存在免疫治疗与靶向治疗的两类指征，那么治疗方案该如何选择呢?

　　NTRK融合突变在肺癌当中本来就比较罕见，这类患者接受免疫治疗的临床试验更少。部分回顾性研究当中指出NTRK突变患者表现为微卫星稳定(MS-S)的概率比较高，这是一种免疫治疗效果不理想的标志。

　　部分案例当中也有相似情况的患者首先使用了免疫检查点抑制剂方案，就如我们在《两类标志都存在，用NTRK抑制剂还是PD-1单抗?》这一文当中提到的案例。但从结果上来说，那位患者使用PD-1抑制剂2个月后，病灶仍在不断变大，疾病持续进展，最终还是更换为NTRK抑制剂方案。

　　而且仅以疗效而论，免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌当中的缓解率仅有19.4%~39.2%左右，跟我们上述提到的所有靶向治疗药物，以及NTRK抑制剂的70%以上都是差了一个小台阶的，通常只会作为驱动基因突变阴性的患者的选择。

　　出于对这些案例的反思，以及取得更好疗效的目标，医生为这一次案例当中的患者选择了NTRK抑制剂。

　　5、NTRK!

　　确认使用NTRK抑制剂之后，患者立刻开始接受治疗。结果没想到，这个时候竟然还出现了意外!

　　患者首先接受了恩曲替尼治疗。但仅6天后，患者便因严重的不良反应，包括肺水肿、心力衰竭以及呼吸衰竭，而住进了重症监护室。其它的症状还包括呼吸急促、干咳、咳痰以及间歇性发热，均在接受恩曲替尼治疗后第二天开始出现。

　　所幸处理及时，接受了一段时间的对症治疗，患者的这些副作用开始改善。5天后患者出院，经过讨论，他仍然愿意再给NTRK抑制剂一次机会——这一次，他的治疗方案更换为另一种NTRK抑制剂，拉罗替尼。这两款药物的常见不良反应不同，考虑到患者当前的基础疾病，他对拉罗替尼的耐受性可能会更好。

　　当然，像这种“并非是因耐药而停药，而是因为无法耐受不良反应而停药。停药后还可以更换使用其它的同代药物。”的案例还是比较常见的，我们不久前也曾经报道过一次“患者因出现严重脑转移而停药、后续更换使用同为第一代ROS1抑制剂的恩曲替尼并获益”的案例。

　　用药仅6周，患者的CT影像学表现就已经有了非常明显的改善。根据报告，患者肺部的小病灶，从最初检查时的超过100个，减少到了25个，纵隔淋巴结转移病灶以及肝脏的转移病灶也在缩小，癌胚抗原水平明显降低。

　　最后，让我们一起来看一看整个确诊与治疗过程当中患者影像学上的变化。下方图像由左至右分别为患者接受拉罗替尼治疗前、接受拉罗替尼治疗6周后、接受拉罗替尼治疗20周后的原发左上叶肺腺癌(上方三图)和纵隔转移病灶(下方三图)的影像。

　　当然，副作用还是出现了的。比如说，患者表示，在每天晚上试图入睡的时候，他都会感觉自己的胫骨有一种温暖的感觉，轻微瘙痒;以及他在吃碳水化合物食品的时候，会感觉味道比以前“更甜”。但总的来说，都是完全可以忍受的。

　　至5个月后随访的时候，拉罗替尼的治疗仍然良好，患者的耐受性也不错。拉罗替尼立大功!

　　6、KRAS、MET、RET、HER2、PIK3CA……

　　除了上述几种以外，越来越多的靶点正在加入非小细胞肺癌靶向治疗的“队伍”。因难治而一直以来备受“诟病”的KRAS，EGFR抑制剂耐药后非常常见的MET，免疫治疗的“拦路虎”RET，还有HER2、PIK3CA等等，这些驱动基因突变也在近几年里迎来了靶向治疗的新药。

　　这位NTRK1融合突变的70岁患者，得到了拉罗替尼这款“救命药”。而在以后，KRAS突变患者会有索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)，MET突变患者会有瑞普替尼、卡马替尼、特普替尼，RET突变患者会有塞尔帕替尼(LOXO-292)、普雷西替尼(BLU-667)，HER2过表达患者会有Enhertu(DS-8201)，奥希替尼耐药的患者也将等到阿米万他单抗(JNJ-6372)……非小细胞肺癌的患者，正在拥有越来越多的选择。

　　就算是目前尚无获批药物的突变，比如PIK3CA，也有许多新药正在试验阶段，有望走入临床。

　　如果大家接触过临床试验这个概念，就一定会明白，这是在一款药物在中国上市前，获取这款药物或同类药物最可靠的方式。

　　通过临床试验，患者能够在专家的指导以及充分关注、定期随访之下，接受新药安全免费的治疗。而患者本人需要做的，就是按时接受治疗、定期接受随访、回报自己真实的疗效。如果有患者希望尝试上述类型靶向治疗药物、免疫检查点抑制剂的临床试验，可以咨询基因药物汇获取帮助。