HER2治疗,从细胞免疫疗法到ADC药物,横跨超过12类癌症的HER2靶点正在迎来新时代

　　HER2，全称人表皮生长因子受体2，是最重要的癌症驱动基因之一，在多类癌症当中高度表达。

　　目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌等等许多类型的癌症患者，都会重视HER2表达水平的检测。事实上，HER2高表达在肺癌中的检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。

　　最经典的HER2抑制剂，曲妥珠单抗，首次于1998年获得FDA批准用于医疗用途。这款药物对于HER2阳性的转移性乳腺癌，以及胃癌等其它类型的癌症的治疗，都产生了重大的影响。

　　24年已经过去，如今的临床上，又有哪些新的方案出现、刷新着曲妥珠单抗创造的纪录呢?

　　ADC:比靶向药物的靶向性更强

　　近几年，抗体-药物偶联物(ADC)的研究发展非常迅速。这类药物以靶向药物或化疗药物为基础，添加特殊的抗体以及连接物结构，能够在靶向治疗药物“识别特定靶点”的基础上，增加“将药物送抵特定部位”的能力。一方面能够将药物浓度更好地集中于病灶部位、提升疗效，一方面能够避免药物影响正常的组织、减少副作用。

　　Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)的热度应该还没有完全降下去。相信大家这段时间或多或少都看到了这款药物的消息。

　　1、HER2低表达患者也能获益

　　2022年6月21日，NCCN乳腺癌指南更新，支持在HER2低表达的转移性乳腺癌患者的治疗中使用Enhertu。

　　Enhertu结构图

　　Ⅲ期DESTINY-Breast04试验评估了Enhertu(trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201)治疗HER2低表达乳腺癌患者的疗效，共纳入了557例乳腺癌患者。这些患者为HER2低表达患者，免疫组化评分为1+或2+，且不存在HER2基因扩增。

　　这些患者此前接受过至少1线、但不超过2线的化疗;其中激素受体阳性的患者，至少接受过1线内分泌治疗，且属于内分泌难治性疾病。

　　当前公布的结果分为两个部分：不论患者激素受体情况如何的一组数据，以及患者激素受体阳性的患者。

　　激素受体阳性+阴性

　　在所有激素受体情况的患者当中，接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为9.9个月，中位总生存期为33.4个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期为5.1个月，中位总生存期16.8个月。

　　激素受体阳性

　　在激素受体阳性(HR阳性)的患者当中，Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，中位总生存期23.9个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期5.4个月，中位总生存期17.5个月。

　　这两组数据已经基本涵盖了所有HER2低表达的患者，不论激素受体是否阳性。这有两个重要的意义：一者，一部分三阴性乳腺癌(HER2表达比较低)的患者，可能能够摆脱“三阴性”带来的“魔咒”;二者，一部分激素受体阳性的患者，在对激素治疗耐药之后，很可能也能有靶向治疗选择。

　　自此，HER2靶点的ADC已经完全超越了HER2抑制剂曲妥珠单抗的成就，将HER2低表达的患者同样纳入适应症之内。再加上另一项试验当中，Enhertu完全超越了同为ADC药物的T-DM1，让我们对这类药物的潜力更加期待了——显然当前的成就并非终点，未来必定会有更令人惊艳的成果问世!

　　2、头对头试验,完全超越曲妥珠单抗

　　根据DESTINY-Breast03试验的结果，与T-DM1相比，Enhertu将患者发生疾病进展或死亡的风险降低了足足72%。

　　两者在缓解率上的差距非常明显，Enhertu治疗的患者整体缓解率为79.7%，T-DM1为34.2%。同为ADC药物，两者的缓解率竟然差了一倍有余!

　　无进展生存期方面的差异更明显。接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为25.1个月，12个月无进展生存率为76.3%;而接受T-DM1治疗的患者，中位无进展生存期为7.2个月，12个月无进展生存率为34.9%。

　　除此以外，接受Enhertu治疗的患者，1年生存率为94.1%，T-DM1为85.9%。

　　目前Enhertu的部分中国中心临床试验项目正在推动，如果大家希望了解更多信息，或尝试这类项目，可以咨询基因药物汇了解详情。

　　广谱抗癌:大幅拓展适应症,超过12类癌症

　　自NTRK靶点的两款新药拉罗替尼与恩曲替尼问世以来，“广谱抗癌药”这个概念正式走入了人们的视线。就像是一呼百应一般，越来越多的广谱抗癌新药走出了试验室，正式开启了这个精准而“广谱”的抗癌时代。

　　就如我们在文章开头所说的，HER2同样是一个有广谱抗癌潜力的靶点。目前已经有部分这一靶点的药物，以广谱抗癌为目标，开启了临床试验项目。这些药物首先从胆道癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等重点癌种开始进行临床试验，部分也在招募其它类型的实体瘤患者。

　　Zanidatamab是一款基于HER2靶点研发的双特异性抗体药物，其疗效比单克隆抗体更加显著。Zanidatamab具有广谱抗癌的潜力，胆道癌的适应症是其在临床上迈出的正式第一步。

　　Zanidatamab的Ⅰ期临床试验中纳入了多种实体瘤的患者，包括胆管癌、胃食管交界处癌和结直肠癌等，所有患者平均接受过3线治疗方案，其中约59%的患者曾接受过前线HER2治疗(曲妥珠单抗)。

　　在胆管癌中，所有患者的整体缓解率为46.7%，疾病控制率66.7%。

　　在胃食管交界处癌中，所有患者的整体缓解率为38.2%，疾病控制率61.8%。

　　对于已经接受过多线治疗的患者来说，这样的疗效是具有突破性的。尽管Ⅰ期研究中纳入的患者数量较少，但Zanidatamab的疗效仍然让所有人看到了新的希望。FDA此次授予的突破性治疗指定，正是为了鼓励并帮助Zanidatamab的研究与开发，期待它能够在更多实体瘤的治疗当中展现出更好的实力。

　　其它类型癌症的患者希望尝试HER2抑制剂的临床试验，也可以咨询基因药物汇获取帮助，匹配合适的临床试验项目。

　　靶免联合方案:经典PD-1与经典HER2抑制剂的联手

　　在癌症的治疗当中，PD-1抑制剂绝对是非常“百搭”的。不论是化疗，还是靶向治疗、免疫细胞疗法，与PD-1抑制剂结合起来，都能有一定的提升。

　　2021年5月，经典PD-1抑制剂派姆单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗方案，获得FDA的批准，用于部分胃腺癌及胃食管交界处腺癌的一线治疗。

　　根据目前已经公开的中期分析结果，派姆单抗+曲妥珠单抗组合一线治疗HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者的整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间10.6个月;而使用安慰剂替代联合方案中的派姆单抗，即采用曲妥珠单抗+氟嘧啶及含铂化疗治疗的患者，整体缓解率仅有52%，中位缓解持续9.5个月。

　　大家可千万不要小看这20%的缓解率提升。胃癌是一类患病人数极多的“大癌种”，全球每年新发患者数量超过108万，我国每年新发患者数量也接近50万。在胃癌中HER2阳性的检出率在20%左右，受众群体非常庞大。

　　目前针对HER2阳性的胃癌及胃食管交界处患者的治疗方案，大都集中于曲妥珠单抗及基于曲妥珠单抗等靶向药物的抗体-药物偶联物(ADC)。派姆单抗的获批，强势宣告了免疫治疗在这一领域的卓越潜力。

　　尤其是此次一线治疗新方案的成功，超过20%的缓解率提升，不仅让上百万原本对曲妥珠单抗方案无响应的胃癌患者带来了全新的希望，还为其它各类可能因HER2突变驱动的癌症的治疗指明了新的方向。

　　细胞疗法:多类免疫细胞均有潜力

　　随着免疫疗法研究的深入，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法已经逐渐成为了一种昂贵但行之有效的治疗手段。在多个类型的血液系统肿瘤的治疗当中，CAR-T疗法已经获得了批准，投入了临床应用。

　　在一项11例患者的小型研究显示，5例患者疾病稳定，1例患者达到临床缓解;患者的中位无进展生存期为4.8个月。

　　一位62岁的男性低分化胆管癌患者，接受一个周期的CAR-HER2-T疗法后，就达到了临床缓解，其中一个转移病灶彻底消失!

　　如果大家想了解更多CAR-T疗法项目，或尝试这类方案，可以咨询基因药物汇。

　　不过呢，在实体瘤的治疗当中，CAR-T疗法的前进步伐还是整体稍显缓慢。此时，也有一些以其它类型的免疫细胞为基础、嵌合抗原受体的细胞疗法应运而生，成为了治疗实体瘤的一种潜在手段。

　　以CAR-M细胞(CAR-巨噬细胞)为例。和T细胞一样，巨噬细胞也是一种人体内自然存在的免疫细胞。但巨噬细胞的功能横跨人体的非特异性免疫过程(体液免疫)与特异性免疫过程(细胞免疫)，一方面能够将死亡的细胞、细胞残片或者其它病原体吞噬并消化，一方面也能通过分泌特定的物质(细胞因子)来激活其它的免疫细胞，并将消化过程中分析出的抗原呈递给T细胞，推动细胞免疫的过程。

　　除此以外，巨噬细胞在免疫细胞当中显得格外“长寿”，其寿命可达数月至数年之久。

　　这样“枢纽”般的地位，以及比较长的工作年限，让以巨噬细胞为基础的细胞免疫治疗方案，成为了一种有潜力治疗癌症的新方案。2021年9月，CAR-HER2-M细胞疗法CT-0508已经获得了FDA授予的快速通道资格，作为实体瘤患者的一种潜在治疗选择。

　　癌症疫苗:新型B细胞疫苗,治疗潜力值得期待

　　疫苗一般可以分为两类：预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗用于预防疾病，接种者基本为健康的个体;治疗性疫苗用于治疗疾病，接种者为患者。

　　癌症的疫苗以治疗性疫苗为主，少部分疫苗则是用于预防复发、预防部分终末期可能发展至癌症特殊病原体感染(如HPV感染、乙肝病毒感染等)等，基本没有传统意义上的，给健康人接种、用于直接预防疾病发生的疫苗。这里我们就不展开说了，如果大家有预防疾病复发的需求，可以咨询医学部。

　　而癌症的“治疗性疫苗”，使用的主要是树突状细胞(DC)、B淋巴细胞、单克隆抗体等等。针对HER2这个靶点，已经有一款比较知名的B淋巴细胞疫苗HER2-Vaxx，公布了治疗HER2阳性的晚期或转移性胃癌患者的比较有潜力的数据。

　　根据Ⅱ期HERIZON试验最终分析结果，与单独使用标准化疗方案相比，使用HER2-Vaxx+化疗方案，患者的死亡风险降低了41.5%。治疗时间最长的患者存活期已经超过了2.5年!

　　HER-Vaxx这是一种B细胞免疫疗法，旨在通过更低成本的方案达到与单克隆抗体相同的疗效。简单来说，这类疫苗包含了经过修饰的B细胞。接种这类疫苗后，B淋巴细胞在人体内产生的并不仅仅是与常规靶向药物相同的单克隆抗体，而是一系列“多克隆抗体”的混合物。这类抗体被认为比实验室合成的抗体更有疗效优势，并且成本更低。

　　根据研究者的报告，患者在接种HER-Vaxx之后，体内可以观察到非常高的HER2抗体浓度。

　　小汇有话说

　　随着医学的发展，抗癌药物已经不再局限于化疗药物、靶向治疗药物的类型，越来越多的新型药物正在走入临床，努力着、尝试着去超越当前药物的疗效。

　　我们非常期待这些药物的未来发展，同时也希望，这样蓬勃的发展，能够转变为患者们生存期与生存质量实实在在的提升。