国产EGFR靶向药物,第三代EGFR抑制剂阿美替尼将为英国肺癌患者带来一线及耐药治疗的新选择

　　又一款国产药即将成功走出国门了

　　上周，英国药品和保健品监管局(MHRA)宣布已接受第三代EGFR抑制剂阿美替尼的上市许可申请，用于一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，以及治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。

　　该申请基于关键的Ⅲ期AENEAS试验结果。在这项试验当中，阿美替尼完成了与第一代EGFR抑制剂吉非替尼的“头对头”对照，并且几乎将患者的无进展生存期翻了个倍!

　　1、一线治疗:无进展生存期接近翻倍

　　AENEAS试验是一项对比阿美替尼与吉非替尼一线疗效的“头对头”对照试验，纳入的患者均为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，存在EGFR外显子19缺失或L858R突变，参与临床试验前未接受过其它方案治疗。

　　结果显示，接受阿美替尼治疗的患者，中位无进展生存期为19.3个月，显著超过了吉非替尼治疗患者的9.9个月;在缓解的持久性方面，阿美替尼同样优势显著，中位缓解持续时间为18.1个月，比吉非替尼的8.3个月的两倍还多!

　　缓解率方面阿美替尼同样具有显著的优势。接受阿美替尼治疗的患者中，69%的患者病情没有进展，而接受吉非替尼治疗的患者中仅有46%。

　　同样，在安全性方面，接受阿美替尼治疗的患者各类不良事件的发生率更低，丙氨酸氨基转移酶升高(29.4% vs 55.8%)、天冬氨酸转氨酶升高(29.9% vs 54.0%)、皮疹(23.4% vs 41.4%)、腹泻(16.4% vs 35.8%)的发生率均低于吉非替尼，肌酸磷酸激酶升高(35.5% vs 9.3%)的发生率高于吉非替尼。

　　阿美替尼治疗的患者，严重不良事件发生率为4.2%，显著低于吉非替尼治疗的11.2%。

　　2、耐药治疗:整体缓解率高达68.9%

　　阿美替尼治疗第一代EGFR抑制剂耐药的患者，既往试验结果显示，患者整体缓解率为68.9%，疾病控制率93.4%，中位无进展生存期12.3个月;亚组分析结果显示，基线存在脑转移的患者颅内病灶整体缓解率率60.9%，疾病控制率91.3%。

　　随着阿美替尼的实力逐渐展现，越来越多的外国专家开始关注起了这款来自中国的靶向药物。

　　我们翻阅了大量的评论，发现外国专家的关注点更多地集中在阿美替尼的价格优势、或者说性价比上。有专家表示，尽管阿美替尼的数据并没有特别明显地超越奥希替尼，但如果这两款药物的疗效和耐受性相当，那么定价不到奥希替尼一半(大约30%~40%)的阿美替尼，对于世界来说同样具有非凡的意义。

　　所有人都在期待这款药物未来的发展，比如在更多非小细胞肺癌适应症的治疗当中的潜力。作为全球第二款、也是国产首款第三代EGFR抑制剂，阿美替尼必定会在更广泛的抗癌“战场”中，挑战奥希替尼的地位。

　　国药崛起!这些国产第三代EGFR抑制剂都非常出色

　　阿美替尼只是一个开始，更多我国自主研发的创新药物正在走上抗癌这个庞大的战场。

　　我们都知道奥希替尼的极强大之处之一，在于它有力地刷新了EGFR突变非小细胞肺癌这一适应症当中，从一线到耐药、从晚期到辅助剂新辅助治疗的多项数据。其中，一线治疗的“头对头”临床试验当中“倍杀”第一代EGFR抑制剂的“战绩”，绝对是一次高光时刻。

　　目前，做过与第一代药物的“头对头”试验的药物共有三款：奥希替尼，阿美替尼和伏美替尼。这三款药物都几乎“倍杀”了第一代药物，优势都非常显著。基因药物汇为大家列了一个简单的表格，方便大家对比：

　　入脑活性就不说了。前期二线治疗的临床试验当中，这三款药物就已经展现出了卓越的入脑活性，对于颅内病灶的疗效以及控制效果都非常不错。

　　既然提到了二线的疗效，那么我们顺便也把以前的文章当中做过的、这三款药物二线治疗EGFR T790M突变患者的疗效对比表格放在下面：

　　EGFR抑制剂的未来:三个方向是关键

　　从适应症上来说，目前的三代药物，已经覆盖了EGFR突变当中的大部分常见亚型，但仍有部分患者不能完全匹配这些药物的适应症。目前在研的EGFR抑制剂当中，许多新药都将这部分尚未被满足的适应症作为研究重点。

　　1、第四代EGFR抑制剂针对耐药突变

　　尽管能够破解一二代EGFR抑制剂最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制剂同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

　　针对这一突变型的第四代EGFR已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。

　　2、针对当前药物难治突变

　　在EGFR抑制剂耐药的患者当中，MET异常的患者占比比较高。超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药，因此，能够同时抑制EGFR与c-MET的“双抗”，也成为了非常重要的研发方向。而临床研究的数据也证明，这类药物不仅能够用于耐药患者的治疗，也能够用于一部分对EGFR抑制剂不敏感的亚型的患者的治疗，例如ex20ins。

　　以目前已经获批的EGFR/c-MET“双抗”JNJ-6372为例。在CHRYSAILS试验中，这款药物治疗EGFR 外显子20插入突变(ex20ins)患者的整体缓解率有40%，患者的中位无进展生存期达到了8.3个月，中位总生存期22.8个月;联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的患者，整体缓解率36%。

　　目前这类药物的临床试验进展比较快，希望尝试这类药物的患者，可以咨询基因药物汇了解详情。

　　3、结构优化的新药

　　还有一部分EGFR抑制剂，采用了与目前已经上市的药物完全不同的新结构，“绕过”现有药物的耐药机制。这样的结构特点，反映在适应症上就是，这部分新药的临床试验，允许已经接受过吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等EGFR抑制剂治疗的患者入组。

　　目前这类药物的在研适应症多集中于一些相对罕见的EGFR突变亚型，具体情况大家可以咨询基因药物汇医学部了解。