2022年ASC0大会,十大肺癌靶向治疗和免疫治疗新进展、新消息、新信息

　　ASCO年会是世界上最大的致力于恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届盛会都有来自全球100多个国家的肿瘤学专家参会，共同探讨各类恶性肿瘤的最前沿治疗进展。2022年ASCO年会在6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式盛大召开，各项成果璀璨夺目，给各类癌症患者带来全新的治疗选择和希望。

　　全球肿瘤医生网医学部第一时间为大家整理了会议上刚刚公布的肺癌领域靶向、免疫、癌症疫苗的重磅研究，我们一起看看又有哪些新药给病友们带来希望!

　　NO.1、靶点:EGFR

　　Part.1、化疗免疫治疗后还有救?CLN-081为晚期EGFR20ins+患者带来曙光

　　CLN-081是一款新型的口服EGFR-TKI，具有独特的吡咯并嘧啶结构，基于其特异性结构，CLN-081对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力，其IC50比(野生型/突变型)>5倍以上。并且初步的临床数据证实，CLN-081 在经过大量预处理的具有 EGFR 外显子 20 插入的非小细胞肺癌患者中引起客观反应令人鼓舞，并且有一定的入脑活性。

　　2022年ASCO报道了CLN-081治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的多中心Ⅰ/Ⅱa期试验最新数据。(NCT04036682)

　　截止到2022 年 5 月 9 日，共有73 名EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)的患者入组接受30mg~150mg不同剂量的CLN-081治疗。值得一提的是，这些患者都是临床上经过多种治疗后进展的难治性晚期患者。(36% 的患者之前接受过阿法替尼 或吉非替尼或奥希替尼;4% 的患者之前接受过 poziotinib 或 TAK-788 。此外，大约一半的患者 (55%)还接受过免疫治疗。更严重的是，还有38% 的患者在基线时有脑转移。)

　　结果显示：

　　在总体人群 (n = 73) 中，该药物的确认确认的部分缓解 率(PR)为 38.4%，中位持续反应时间( DOR) 为 10 个月，中位无进展生存期( PFS) 为 10 个月。

　　值得注意的是，在每天两次接受 100 mg 药物治疗的 39 名患者中，确认的部分缓解 (PR) 率为 41%，中位缓解持续时间 (DOR) 超过 21 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 12 个月。

　　此外，大会上还分享了2 名脑转移患者的治疗情况，非常振奋人心。

　　一名69岁的早期肺癌患者手术及化疗后复发，存在脑转移，放射治疗后参加了CLN-081的临床实验，在接受治疗之前，一个无症状脑部病变正在生长。接受CLN-0816周期，靶病灶已从从 19 毫米减少到 10 毫。

　　第二名患者接受了至少 1 年的CLN-081治疗并继续接受该药物，实现了颅内和全身疾病稳定。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　Part.2、EGFR20ins新星!国研EGFR抑制剂DZD9008曙光初现

　　Sunvozertinib(DZD9008，舒沃替尼)是一种口服、强效、不可逆和选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR exon20ins突变和其他突变具有活性。也是目前唯一一款获得中美双突破性疗法认定的针对特定肺癌突变类型的国创新药。

　　2022年ASCO报道了在铂类和抗 PD(L)1 治疗失败后，sunvozertinib 在 EGFR Exon20 插入突变的 NSCLC 患者中展现出的抗肿瘤活性。

　　截至2021年7月30日，代号为WU-KONG1和WU-KONG2研究中共入组了52例铂类药物治疗后进展的晚期EGFR 20ins肺癌患者，

　　在100 mg、200 mg、300 mg和400 mg剂量水平下，确认的客观缓解率(ORR)分别为50%(1/2)、55.6%(5/9)、44.8%(13/29)和22.2%(2/9)。100 mg、200 mg、300 mg和400 mg队列的6个月无进展生存率(PFS)分别为50%、53.3%、44.6%和44.4%。无论是既往接受/未接受抗PD-1/L1治疗的患者中，都观察到了响应。

　　Part.3、破解奥希替尼耐药!阿米万他单抗联合拉泽替尼带来更长生存期

　　目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。

　　在2022年的ASCO大会上，一项非常有名的代号为CHRYSALIS-2的研究评估了在奥希替尼和铂类化疗后进展的 EGFR 突变非小细胞肺 (NSCLC) 患者接受阿米万他单抗(JNJ6372,Amivantamab)和拉泽替尼联合治疗的效果，公布了最新的数据，非常振奋人心。

　　JNJ-6372是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。2021年5月22日埃万妥单抗Amivantamab(JNJ-372)获得FDA批准，成为EGFR外显 子20插入突变的成年非小细胞肺癌(NSCLC) 首个治疗方法。同时，这款药物针对奥希替尼耐药的患者也显示出巨大潜力!

　　截至 2021 年 11 月 6 日，162 名患者被纳入队列 A，值得一提的是，这些患者都是在接受奥希替尼治疗后进展，又接受了化疗的难治型晚期患者，临床中没有更好的治疗方案。

　　结果显示：

　　在目标人群中的 50 名疗效可评估患者中，BICR 的总缓解率 (ORR) 为 36% ，其中 1 例完全缓解 (CR) 和 17 例部分缓解 (PR)，并且临床受益率 (CBR) 为 58%。

　　当然，除了这款备受瞩目的针对奥希替尼耐药的联合疗法，众多新型的破解奥希替尼耐药第四代EGFR抑制剂也在加紧研发中，如TQB3804、EAI045、BLU945等。有奥希替尼耐药的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部评估有没有适合的新药方案。

　　NO.2、RET

　　Part.1、新一代RET抑制剂LOXO-260横空出世

　　在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂(例如vandetinib和cabozantinib)治疗，效果不佳。2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市，塞尔帕替尼的颅内反应率高达91%!普雷西替尼接近60%!临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久!

　　在2022年的ASCO大会上，我们看到下一代 RET 抑制剂 LOXO-260 在 RET 抑制剂难治性 RET 改变的癌症患者中的首次人体 1 期研究已经开展，可以针对一代RET抑制剂耐药，我们期待尽快公布阳性结果。

　　NO.3、MET

　　Part.1、客观缓解率高达64%!MET14跳突肺癌患者迎来新希望

　　RYBREVANT是一种针对 EGFR 和 MET 受体的全人双特异性抗体，抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡。2021年5月22日埃万妥单抗Amivantamab(JNJ-372)获得FDA批准，成为EGFR外显 子20插入突变的成年非小细胞肺癌(NSCLC) 首个治疗方法。

　　同时，这款药物针对奥希替尼耐药的患者也显示出巨大潜力!

　　2022ASCO上公布的CHRYSALIS研究MET-2队列结果初步显示，Amivantamab在MET 14号外显子跳跃突变(METex14) NSCLC中的应用同样前景可期。

　　结果显示：

　　I 期 CHRYSALIS 试验发现，携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者对 amivantamab 治疗反应良好。

　　双特异性抗体的总缓解率 (ORR) 为 33%，中位无进展生存期为 6.7 个月。

　　Part.2、MET扩增非小细胞肺癌将迎来重磅新药

　　Elzovantinib是一款口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R(集落刺激因子1受体)及SRC激酶。

　　2022年1月，FDA批准elzovantinib和阿美替尼联合用于治疗EGFR突变MET扩增晚期非小细胞肺癌的新药临床研究(IND)申请的批准。预计 2022年年中将启动elzovantinib和阿美替尼联合用药的1b/2期SHIELD-2研究。

　　NO.4、ROS1

　　Part.1、治疗ROS1+非小细胞肺癌,恩曲替尼和克唑替尼谁更强

　　在东亚晚期ROS1 + NSCLC患者的 2 期研究(NCT01945021;Wu，JCO)的初步分析中，克唑替尼提供了有意义的临床益处(客观缓解率 [ORR] 为 71.7%，中位无进展生存期为 15.9 个月)。而在2019年上市的恩曲替尼也在ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中取得了卓越的临床数据，那么这两款药物究竟该如何选择，恩曲替尼与克唑替尼的随机 3 期研究(在有或没有基线 CNS 转移 (mets) 的局部晚期/转移性ROS1融合阳性 (fp) NSCLC患者 (pts) 中，恩曲替尼与克唑替尼的随机 3 期研究。)将对比两款药物的各项数据。

　　NO.5、KRAS

　　Part.1、KRAS阳性肺癌患者将迎来第二款强效药物

　　Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。在之前公布的代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据中，Adagrasib的研究结果备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。成为暨AMG510后的第二款KRAS G12c明星药物!

　　本届ASCO会议，Mirati公布了KRYSTAL-1研究注册队列的完整结果以及一项中枢神经系统 (CNS) 转移的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者最新数据。

　　结果显示：

　　在可评估缓解的患者中(n=112)，初步结果显示，盲独立中央审查(BICR)的客观缓解率(ORR)为 42.9%(48名)，在89名患者中观察到肿瘤缩小，疾病控制率(DCR)为 79.5%，中位持续时间为缓解(DOR)为 8.5 个月。

　　截至到2022 年 1 月 15 日，中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。

　　值得注意的是，阿达格拉西布在 33 名大脑和中枢神经系统有稳定转移性病灶的患者中也取得了 33.3% 的反应率。

　　NO.6、NTRK

　　Part.1、拉罗替尼为NTRK肺癌患者带来新选择

　　Larotrectinib 是一种新型的分子药物，能在基因水平上攻击肿瘤，因此可以对抗具有相同基因错误的不同类型的癌症。在国外临床试验中，接受larotrectinib很有可能使癌症缩小，减轻症状，并使癌症在很长一段时间内远离，这款药物已经使许多患者受益。

　　2022年3月，一项研究分析了拉罗替尼治疗NTRK+患者的两项全球、多中心临床试验中专门针对肺癌患者的临床数据显示，在 15 名可评估患者中，总缓解率( ORR )为 73%;1 名 (7%) 患者完全缓解，10 名 (67%) 患者部分缓解，3 名 (20%) 患者病情稳定，1 名 (7%) 患者病情进展为最佳反应。

　　NO.7、免疫治疗

　　Part.1、PD-1进展后的新方案来了!新抗原疫苗展现强大潜力

　　ADXS-503经过生物工程处理，可引发针对非小细胞肺癌中常见的22种肿瘤抗原(即11个热点突变和11个与肿瘤相关的抗原)的有效T细胞反应。这项开放标签试验招募了组织学或细胞学证实的IV期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者，ECOG PS为0~1，预期寿命至少为3个月。2 试验共包括三个部分，部分研究结果既往已披露。

　　近期发布的结果显示，在13名可评估的患者中，该组合方案的总体缓解率为15.4%(n=2)，疾病控制率(DCR)为46%(n=6)。此外，注意到2例部分缓解(PR)，分别持续了702天和189天，体现了该方案所取得的临床获益的持久性。3名患者获得疾病稳定(SD)，分别持续了448、175和117天。另一名获得SD的患者仍在评估中。

　　除此之外，还有众多的研究进展，敬请期待全球肿瘤医生网医学部大会期间的报道。

　　我们生活在肺癌治疗的分子革命中，越来越多的癌症患者通过一代一代的靶向药和免疫治疗药物获得了更长的生存期，甚至把肿瘤吃没了。进入靶向免疫治疗时代，每个患有肺癌的患者都应该通过基因检测，PD-L1，TMB分析，获得更多用药方案指导。我们已经了解了很多关于肺癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。

　　所以，你还在等什么，快去看看你的基因检测报告有没有这些可能带来生存奇迹的信息吧(需要解读报告或咨询基因问题，可以致电全球肿瘤医生网医学部或通过“方舟基因宝藏计划”获得更多知识和帮助)。

　　参考资料：

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204619