ROS1抑制剂助晚期肺癌抗癌成功案例,钻石突变ROS1新药临床试验招募正在进行中

　　晚期肺癌抗癌成功案例

　　在癌症的靶向治疗中，“钻石突变”指一些检出率不足5%，已经有上市药物，且药物疗效极其出众、患者的期望生存期可以长达数年的特殊突变类型。非小细胞肺癌是靶向治疗发展最快、进展最多的癌种之一。在这个癌种当中，“钻石突变”有许多个。

　　这一次，基因药物汇主要给大家讲的是非小细胞肺癌的一个经典“钻石突变”——ROS1融合突变。这个突变的非小细胞肺癌患者，经常能够从ROS1抑制剂的治疗当中获得比较理想的疗效。

　　这次的五个案例当中，有的患者一线治疗获益长达两年，有的患者发生了脑转移，有的患者是在EGFR抑制剂耐药之后发现的ROS1突变，也有的患者从临终关怀经治疗达到临床缓解只用了6周。

　　案例一、ROS1融合突变,克唑替尼治疗获益2年

　　一位72岁的患者，确诊时属于局部晚期肺腺癌，原发病灶活检提示存在ROS1基因重排。在随后的3年里，患者先后经过了根治性同步放化疗、复发、再行右上肺叶楔形切除术和右中肺叶切除术，第二次复发时仍为SLC34A2-ROS1融合突变，且不存在脑转移。

　　针对复发的疾病，患者接受了克唑替尼一线治疗。仅用药2个月，患者的肿瘤负荷就开始非常显著地降低。即使在因不良反应而降低了用药剂量(250 mg每天两次，减为250 mg每天一次)之后，患者仍然获得了非常稳定的缓解，持续24个月!

　　案例二、有脑转移,恩曲替尼更合适

　　另一位60岁的患者，确诊时为右下叶肺腺癌，且颅脑成像提示了8个颅内病灶。二代测序提示了CD74-ROS1(C6:R33)融合突变，同样在第一代ROS1抑制剂的适应症范围内。但由于患者存在脑转移，因此一线治疗并没有选择克唑替尼，而是选择了入脑活性更强的恩曲替尼，每天600 mg剂量。

　　患者经历了一些不良事件，例如头晕、步态不稳和腹泻，因此将恩曲替尼的剂量减少至400 mg，疗效整体稳定，病灶以及颅内病灶持续缩小。

　　案例三、其它突变转为ROS1,仍可获益

　　一位55岁的患者，最初确诊后接受了胸腔镜下肺部肿瘤根治性切除手术。但半年余后复发，检测到EGFR突变，因此接受了吉非替尼治疗。尽管短时间内患者病灶有缩小，但很快，仅1个月后就没有了疗效。

　　此后患者接受了化疗(培美曲塞+卡铂6个周期，培美曲塞单药2个周期);8个月后口服阿法替尼治疗;3个月后接受多西他赛+卡铂治疗5个周期，但是疗效都不理想。

　　3个月后，胸部CT检查提示肿瘤体积增大，此时，基于胸水的二代测序(NGS)结果提示了新的ROS1-ADGRG6重排。

　　于是，患者开始接受口服克唑替尼治疗，仅1个月后，肿瘤大小就开始明显缩小，达到了临床部分缓解;至6个月后复查，疗效仍然保持稳定!

　　案例四、从临终关怀到临床缓解,只用了6周

　　一位52岁的患者确诊时为Ⅰ期肺腺癌，接受了右中叶肺叶切除术后没有接受辅助治疗。3年后患者复发，一线接受了卡铂+多西他赛+硼替佐米(硼替佐米)治疗，疾病恶化。

　　患者二线接受厄洛替尼治疗，缓解10个月;进展后三线使用培美曲塞治疗，有一定的缓解，6个周期后进展。

　　此后的6个月里，患者停止了治疗，疾病持续进展，肿瘤体积增大。此时患者通过荧光原位杂交(FISH)检测，发现原始肿瘤存在ROS1融合突变。

　　当时，患者接受了2个周期的培美曲塞治疗，但没有任何缓解。事实上，由于当时患者的肾功能已经非常衰弱，因此培美曲塞的毒性反应更强，患者的体能进一步下降，疾病更加复杂;因此2个月后，培美曲塞治疗终止。

　　至此时，患者大部分时间都坐在轮椅上，依赖吸氧来维持生命，体重明显减轻，已经开始考虑接受临终关怀。1个月后，患者接受了克唑替尼治疗。

　　令人惊讶的是，患者仅接受了2个周期(每个周期持续4周)的克唑替尼治疗，就临床症状就迅速地表现出了改善的迹象。开始使用克唑替尼后不久，患者不再依赖吸氧，食欲和体能状态都有明显的改善。至治疗6周后复查CT，患者的胸膜和肝脏的转移病灶已经缩小了!

　　案例五、同类靶向药物也分"更合适"

　　患者高龄，85岁，女性，为ROS1重排的肺腺癌患者。确诊时患者存在多处脑转移，分期为ⅣB期。

　　作为一线方案，患者接受了克唑替尼的治疗。疗效很快展现。治疗33天时，患者的原发病灶出现了部分缓解;治疗38天时，在没有接受任何颅脑放疗的情况下，患者的脑转移病灶达到了完全缓解。

　　但伴随着较好疗效的是严重的不良反应。患者从第8天开始恶心呕吐，至第57天这种不良反应变得难以忍受，患者的用药剂量降低到最初的一半。至第115天，胸部CT检查发现患者因药物治疗出现了间质性肺病。

　　尽管此时肿瘤病灶的控制仍然良好，处于部分缓解的标准，但患者不得不引入了激素治疗，并且停用克唑替尼。

　　考虑到患者还没有发生耐药突变，医生做出了决断——继续为患者使用第一代的ROS1抑制剂，从克唑替尼改为恩曲替尼!

　　用药28天，患者的病灶持续缩小;至用药6个月以后，患者仍在持续接受治疗，期间没有发生任何的不良事件。

　　看过了上面这几个案例，相信大家也都发现了——ROS1不愧为非小细胞肺癌治疗的“钻石突变”，任何情况下，符合此类适应症的患者，都有希望从靶向治疗当中获得非常明显的缓解。

　　当然，获益最明显的还是一线治疗的患者。在临床研究中，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月，在所有线治疗的患者群体中整体缓解率也达到了72%。

　　在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着仅克唑替尼一种药物就能使用近两年的时间，显著超过了许多其它靶点的靶向药物的数据。

　　如果为每个靶标选择一个“克星”，那么克唑替尼，就是最有希望成为ROS1“克星”的那款靶向药，这款药物为ROS1突变患者的治疗带来了颠覆性的改变。

　　当然，靶向药物的发展非常快，从克唑替尼问世以来的十几年，已经有很多新药在各个方面超越了克唑替尼的成就。这一次，基因药物汇为大家带来了三款药物的资料。这三款疗效不亚于克唑替尼的靶向药物都在招募ROS1融合突变的患者，其中部分试验分组还可招募未经过治疗的ROS1突变患者。如果大家希望尝试一些更新、更好的治疗方案，可以咨询基因药物汇了解详情。

　　瑞波替尼:治疗G2032R突变缓解率59%

　　瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)是一款近两年崛起、针对3大“钻石”靶点的新药。根据目前已经公布的大量研究数据，这款药物已经具有了成为BIC(Best-in-class，同类最佳)的出色潜力。

　　近期，瑞波替尼的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验最新数据公开，再次刷新了瑞波替尼自己的“成绩”。瑞波替尼的适应症主要包括这么几种组合：初治的NTRK阳性实体瘤患者，耐药的NTRK阳性实体瘤患者;初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌患者。

　　而在ROS1阳性队列当中，根据患者前曾经受过的治疗，又分为1种ROS1抑制剂耐药，2种ROS1抑制剂耐药，以及铂类化疗和ROS1抑制剂都耐药的队列。

　　1、初治的ROS1阳性患者

　　患者数量：71例

　　既往治疗：未接受过ROS1抑制剂治疗

　　整体缓解率：79%

　　完全缓解率：6%

　　其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为91%!

　　肝脑等部位多发转移?缓解持续20个月以上

　　一名69岁的女性肺腺癌患者，存在肝脏转移及多发性脑转移，检测存在CD47-ROS1重排。这位患者并没有选择常用克唑替尼等ROS1抑制剂，而是选择了一款正在进行临床试验的药物，瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)。

　　在瑞波替尼的治疗之下，患者的病灶缩小比例高达80%，至病例发布时，已经持续了20个月!

　　2、接受过1种ROS1抑制剂治疗的患者

　　患者数量：56例

　　既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗

　　整体缓解率：36%

　　完全缓解率：7%

　　其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为36%。

　　多发脑转移、色瑞替尼耐药?缓解16个月

　　当然，也有相当一部分ROS1阳性的患者已经接受过前线靶向治疗，例如色瑞替尼的治疗。这部分患者在耐药之后，有可能会快速进展。

　　一位色瑞替尼耐药后的患者，脑内存在多处无症状的转移病灶。这位患者接受了瑞波替尼的治疗，结果达到了临床缓解，病灶缩小40%，持续超过16个月。

　　3、接受过2种ROS1抑制剂治疗的患者

　　患者数量：18例

　　既往治疗：接受过2种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗

　　整体缓解率：28%

　　完全缓解率：6%

　　其中，4例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为50%。

　　4、铂类化疗与靶向均耐药的患者

　　患者数量：26例

　　既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，且接受过1种铂类化疗

　　整体缓解率：42%

　　完全缓解率：4%

　　其中，3例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为67%。

　　5、ROS1 G2032R突变的患者

　　患者数量：17例

　　既往治疗：曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变

　　整体缓解率：59%

　　完全缓解率：6%

　　AB-106:克唑替尼耐药患者缓解率60%

　　作为新一代的ROS1/NTRK抑制剂，Taletrectinib(DS-6051b，AB-106)在“高手如云”的同靶点药物当中也能算得上是一颗耀眼的“明星”，近几年在多次权威大会上都能看到它的身影。

　　1、ROS1适应症,克唑替尼耐药的"希望之星"

　　早期，这款药物曾经以DS-6051b的代号，在日本及美国进行了多项临床试验项目，并以优异的疗效数据取得了广泛的关注。

　　其中，2018年公布在Oncotarget上的日本中心的研究数据，Taletrectinib(AB-106)治疗克唑替尼耐药患者的整体缓解率为33.3%，治疗非克唑替尼耐药患者的整体缓解率为66.7%，疾病控制率100%，同时对于脑转移患者也有一定的疗效，部分患者可以达到完全清除颅内病灶的目的。

　　此后2020年，CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上刊登了其美国中心试验数据，同样佐证了Taletrectinib(AB-106)的出色疗效。研究共纳入46例患者，其中6例属于克唑替尼耐药后的难治性ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Taletrectinib(AB-106)治疗的整体缓解率为33.3%。

　　最新更新于2021年ASCO大会上的试验结果则是将上述数据全部刷新，Taletrectinib(AB-106)治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%!

　　根据药理学研究的结果，Taletrectinib(AB-106)对于克唑替尼等第一代ROS1抑制剂耐药后，最常见的ROS1 L2026M和G2032R都有非常强的抑制效果。这两个突变又被称为ROS1抑制剂耐药的“关守”突变，常见而难以突破，就像是这部分患者取得理想治疗的“拦路虎”一样。而Taletrectinib(AB-106)拥有着击败这个“拦路虎”的实力，绝对是患者们的“希望之星”。

　　多款靶向药耐药,AB106治疗达到临床缓解

　　至癌症晚期，各类药物治疗方案最怕的一点就是耐药。一旦发生耐药，即在药物治疗的过程中出现进展，就意味着患者需要开始考虑更换其它能够获益的方案;但晚期癌症治疗的手段是比较有限的，频繁耐药、换方案，意味着患者最终会无可避免地陷入无药可用的境况。

　　一位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，对于第一代ROS1抑制剂和第二代ALK抑制剂色瑞替尼耐药，属于非常难治的患者。这位患者参加了AB106的临床试验，接受了每天1200 mg剂量方案的治疗，达到了临床缓解，持续超过8个月。

　　恩曲替尼:脑转移患者颅内病灶缓解率79.2%

　　今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。

　　1、缓解率:整体缓解率67.1%

　　根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%;其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。

　　研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型(最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%)患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。

　　2、缓解持续:快速响应、中位持续15.7个月

　　研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。

　　而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。

　　3、脑转移:颅内病灶缓解率79.2%

　　值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%;基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。

　　同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。

　　4、生存期:81%的患者生存超过1年

　　截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月;在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。

　　目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。

　　5、随访1年以上:缓解率73.4%,持续16.5个月

　　根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。

　　小汇有话说

　　克唑替尼本身并不是一种入脑活性非常强的药物，治疗颅内病灶的缓解率只有大约18%。而ROS1阳性的患者又非常容易发生脑转移，大约30%~40%的患者在疾病发展的某个阶段过程中会出现脑转移，且其中47%的患者，首个、也是唯一一个发生转移或进展的部位，就是脑。

　　不论是初始存在脑转移的患者还是不存在脑转移的患者，最终癌细胞都会逐渐地向颅脑侵袭——这是一个克唑替尼“够不到”的地方，是这种方案的“致命弱点”，于是癌细胞非常“狡猾”地躲向了这里。

　　上述的这三款ROS1抑制剂，都弥补了克唑替尼在这一领域的“短板”，为脑转移患者的治疗，提供了有价值的解决方案。