非小细胞肺癌RET基因突变和RET抑制剂新药应当引起患者的重视

　　这一次，基因药物汇将带大家了解一个非小细胞肺癌的靶向治疗靶点，RET。作为非小细胞肺癌重要的驱动基因突变之一，RET也是靶向治疗研究的重点。近两年，两款RET抑制剂“明星药”塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)和普雷西替尼普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)的获批有力扭转了RET突变患者的生存困境。

　　然而在临床实践中，什么情况下医生应该为患者考虑使用RET抑制剂?哪些患者更适合使用RET抑制剂?想解答这些问题，首先让我们一起来看一个非常典型的患者病例。

　　43岁、不吸烟,却没能躲过基因突变

　　一位43岁的患者，最初发生了呼吸困难、胸腔积液与实性病变，在经过抗生素治疗无效、且病灶体积持续增大的情况下，接受颈胸部CT复查后，确诊为肺腺癌，右肺结节浸润，右侧肺中毒胸腔积液，左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结肿大。

　　对于一名完全没有吸烟史的患者来说，基因突变是最有可能导致癌症的“元凶”。检测结果证实了这一点。胸部穿刺取得的样本提示患者属于腺癌，TTF-1和Napsin A阳性;IHC显示患者PD-L1表达高达75%;新一代测序(NGS)显示患者存在KIF5B-RET融合、TP53突变，TMB(肿瘤突变负荷)低，MSS(微卫星稳定)。

　　进一步的PET-CT检查结果确认，患者右肺及淋巴结多发病灶，快速进展，且伴有有胸膜转移、左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结受累，脑部也有两个区域出现了转移灶，属于转移性疾病，分期T2BN2M1C。

　　此时的检查结果提示，患者的PD-L1表达高达75%，理论上来说是非常明确的PD-1抑制剂派姆单抗的适应症人群。但基于IMMUNOTARGET研究的结果，以及患者自身的基因突变情况，医生排除了派姆单抗的单药治疗方案。

　　关于IMMUNOTARGET研究

　　2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。

　　我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，整体接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，但事实上这个问题并不严重，因为这些突变类型的患者，靶向治疗的选择非常丰富。

　　唯独RET，这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右，可以说是非常低了)，靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时，首款RET抑制剂还未能获批上市。

　　除此以外，现有的临床经验还证实，轻度或从不吸烟的患者对免疫单药治疗的反应通常都不太强烈，这也成为了医生排除派姆单抗单药方案的依据。

　　经讨论，患者最终选择了免疫+化疗联合方案，卡铂+培美曲塞+派姆单抗。

　　患者首先接受了放疗，控制了颅内病灶，然后接受了4个周期的联合方案治疗，肺及淋巴结的病灶都取得了良好的缓解。她继续接受了1年的治疗，直到出现了呼吸困难，复查X线发现，右侧胸腔积液复发，左侧锁骨上淋巴结的癌细胞再次扩增，复查颅脑MRI确定了一个新的脑内转移病灶，直径0.7厘米。

　　患者服用了塞尔帕替尼治疗。医生还斟酌了是否要进行第二次颅内放疗，但考虑到患者颅内病灶并无症状，且处于快速发展期，最终放弃。事实上，医生认为，以塞尔帕替尼治疗颅内病灶的效果，如果她在一线治疗中就选择了塞尔帕替尼，那么很可能连第一次颅内放疗都不需要。

　　截至病例发布时，患者对塞尔帕替尼治疗的耐受性都非常好，仍在接受治疗。

　　RET抑制剂:改变RET突变患者治疗结局的转机

　　拯救了这位多发转移且耐药的肺腺癌的塞尔帕替尼，正是两款已经获批上市的RET抑制剂“明星”之一。

　　自从2020年两款RET抑制剂获批上市之后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。而这部分非小细胞肺癌患者的生存期，也终于有了质的飞跃。

　　1、塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85%

　　LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者，也包括了一部分存在脑转移的患者，整体来说，疗效非常显著。

　　对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。

　　对于基线存在脑转移的患者(11例)，颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

　　2、普雷西替尼:整体缓解率55%~66%

　　ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效，同样纳入了初治患者与经治患者，并包括了一部分基线存在脑转移的患者。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%。

　　中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到，目前为止，在对于药物有响应的患者中，仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应，且有超过75%的患者仍在接受治疗。

　　这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力，整体缓解率50%。

　　在基线存在脑转移的患者(9例)中，颅内病灶缓解率为56%，其中3例患者颅内病灶完全缓解。

　　3、HA121-28:缓解率41%

　　这第三款药物更有特点。HA121-28是一款我国药企自主研发的创新多靶点新药，以RET为最主要的靶点。就在本届ESMO大会上，研究者公开了这款药物临床试验的部分数据。

　　截至2021年4月28日，共41例患者接受了HA121-28的治疗，本次报告了17例患者的数据。这部分患者都曾经接受过前线的治疗，并且在标准治疗后进展、无响应或不耐受，其中64%的患者曾经接受过不少于2种方案的治疗。

　　整体来说，HA121-28治疗的缓解率为41%，疾病控制率为82%。

　　希望尝试RET这一靶点药物临床试验的患者，可以咨询基因药物汇了解详情。