尿路上皮癌免疫治疗,免疫疗法为膀胱、肾盂、输尿管、尿道等尿路上皮癌患者带来新的希望

　　尿路上皮癌是一系列癌症的统称，包括了膀胱尿路上皮癌(膀胱癌)、肾盂尿路上皮癌、输尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌等等。

　　铂类化疗(吉西他滨+顺铂)是尿路上皮癌重要的一线治疗选择之一，整体来说疗效较好、比较敏感，总获益率74%~83%，中位无进展生存期为6~9个月。近几年免疫治疗兴起，研究者们也逐渐意识到，在尿路上皮癌这一适应症上， 免疫治疗与化疗有非常不错的协同效果。免疫治疗凭借其独特的“联合用药”潜力，为尿路上皮癌接受治疗带来了更多的可能性。

　　结合近期刚刚公布了初步数据的Enhertu联合纳武单抗临床试验，这篇文章当中，基因药物汇将为大家简单介绍一下免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌当中的应用。

　　免疫联合ADC,疗效更好

　　尿路上皮癌并非这一类方案的首个适应症。起初，在乳腺癌这一适应症上，免疫检查点抑制剂与曲妥珠单抗的联合，让我们看到了“免疫+抗血管”之外的“免疫+靶向”新希望。而近几年迅速发展的抗体-药物偶联物(ADC)，则是在靶向药物的基础上进一步拓展了适应症、提升了疗效。

　　Enhertu(trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201)是一款非常经典的HER2靶点ADC。即使是在同类的HER2靶点ADC当中，Enhertu也是疗效相当出众的一款。这款药物与免疫检查点抑制剂的联合，在尿路上皮癌适应症上可以说是“强强联手”。

　　在DS8201-A-U105试验中，使用Enhertu+纳武单抗联合治疗HER2阳性的尿路上皮癌患者，其中HER2高表达(2+或3+)的患者，整体缓解率为36%;其中HER2 3+的8例患者，整体缓解率为62.5%。

　　从缓解率方面来说，这个数字基本达到或超越了免疫单药方案，例如纳武单抗及其它PD-1或PD-L1抑制剂单药治疗临床试验当中的15%~30%的范围。

　　研究者也指出，这一试验的设计思路，在一定程度上是基于乳腺癌治疗当中免疫+靶向方案的成功的。目前为止，尿路上皮癌还没有足够可靠的抗HER2方案，因此这种新方案是很有价值的。

　　化疗进展,再用免疫,获益

　　作为一线方案，铂类化疗治疗尿路上皮癌的效果不错。但也有很多患者，一线铂类方案的疗效并不理想，或者治疗一段时间后就发生了进展。

　　对于这部分接受铂类化疗进展的晚期尿路上皮癌患者来说，改用免疫方案的疗效，就比换用另一种化疗方案(例如基于紫杉醇、多西他赛等的方案)要更好一些。

　　我们举一些例子。

　　在KEYNOTE-045试验当中，研究者分析了派姆单抗方案以及化疗方案治疗一线含铂化疗后疾病进展的患者的疗效。

　　结果显示，随访27.7个月，派姆单抗治疗的患者，1年生存率为44.2%，2年生存率为26.9%;而接受化疗的患者，1年及2年生存率分别只有29.8%和14.3%。客观缓解率方面，免疫方案治疗的优势也更大，为21.1%，达到了化疗的11.0%的两倍。

　　试验还证实，免疫方案的不良反应比化疗方案更少，所有级别(62.0% vs 90.6%)与3级或以上高级别(16.5% vs 50.2%)不良反应发生率都低于化疗。

　　能够验证这一结论的病例，在目前已经公开发表的权威论文当中比比皆是。

　　3年漫漫抗癌路,终于完全缓解

　　一位男性患者，53岁，确诊右侧输尿管肿瘤，为高级别移行细胞癌。这位患者接受了右肾输尿管根治性切除术、右侧扩大性盆腔淋巴结清扫。

　　但3个月后，复查的CT结果显示患者疑似肿瘤复发。于是患者再次接受了手术，并且在这一次，在术前接受了4个周期的顺铂+吉西他滨新辅助化疗。

　　术后2016年12月至2017年2月期间，患者接受了4个周期的顺铂+吉西他滨化疗，但2017年3月的骨扫描显示患者发生了骨转移。

　　2017年4月开始，患者接受了阿特珠单抗作为二线治疗。4个周期后的复查结果显示患者疾病稳定，对于阿特珠单抗治疗有响应。

　　至2019年4月复查提示病灶完全消失并停止治疗为止，患者共计接受了2年的治疗，终于成功达到了临床完全缓解!

　　治疗10个周期,病灶完全消失

　　一位男性患者，50岁，有大量吸烟史。他在2019年1月确诊了膀胱癌，分期为T4aN0M0，有明显的膀胱外侵犯，达右壁、膀胱三角区、前列腺和右侧精囊，确诊时存在急性肾功能衰竭。

　　患者于2019年2月进行了根治性膀胱切除术，置回肠导管，术后肾功能逐渐好转。作为辅助化疗方案，患者接受了3个周期的吉西他滨+卡铂治疗。

　　但7个月后，患者再次出现主动脉旁淋巴结转移。这一次，患者接受了派姆单抗的治疗，病灶明显缩小。治疗10个周期后，病灶完全消失，达到了临床完全缓解的标准!

　　至案例发布时，患者已经接受了18个周期的派姆单抗治疗，并且仍在接受治疗，未观察到复发或转移的迹象。

　　但是呢，不论是上述临床试验，还是两位患者的案例，都属于接受过化疗、后无效或又复发进展的情况。那么对于一部分化疗有效的患者，或者尚未接受过化疗、不知道是否有效的患者们来说，加用免疫治疗有没有优势呢?

　　无论标志物水平,免疫+化疗对比化疗

　　那么肯定就会有人问了，既然单用化疗的疗效有限，那么如果从一线开始治疗的时候就为患者选择免疫治疗方案，或者免疫+化疗的方案，疗效会不会更好呢?

　　同样也有一些试验，评估了这类方案的效果。

　　在KEYNOTE-361试验当中，研究者评估了派姆单抗方案一线治疗晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者的疗效。

　　在不限制患者是否具有PD-L1高表达等免疫治疗获益的标志物的分析下，接受派姆单抗+化疗的患者，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期17.0个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期7.1个月，中位总生存期14.3个月;接受派姆单抗单药的患者，中位总生存期为15.6个月。

　　有没有优势?有一点。但是优势明不明显?统计学分析结果说，并不明显。

　　也就是说，对于这部分“还没接受过治疗、所以并不知道是否能从单独化疗中获益，而且也没评估过免疫治疗相关标志物”的患者们来说，派姆单抗的加入，有一些效果，但效果比较鸡肋。

　　接着看下一个试验。

　　在阿特珠单抗的IMvigor130试验当中，研究者评估了阿特珠单抗+顺铂/吉西他滨，以及安慰剂+顺铂/吉西他滨两种方案，一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。

　　在意向性治疗群体当中，接受阿特珠单抗+化疗的患者，中位总生存期为15.7个月;接受安慰剂+化疗的患者，中位总生存期为13.1个月。但重要的是，阿特珠单抗方案的缓解率并不太理想，为23%，远低于化疗方案的43%。

　　跟派姆单抗差不多，阿特珠单抗治疗的生存期数据，比单纯化疗要好一点点，但是从统计学角度来说并不明显。

　　标志物阳性,免疫+化疗对比化疗

　　上面的结果都是在不对患者的标志物水平进行筛选的情况下进行评估而得到的。那么对于免疫治疗相关的标志物阳性，也就是很有希望从免疫治疗当中获益的患者们来说，一线采用免疫治疗，效果会不会更好呢?

　　研究者也做了相关的分析。

　　在KEYNOTE-361试验当中，对于PD-L1联合阳性评分(CPS)≥10的患者来说，派姆单抗治疗的中位总生存期为16.1个月，化疗为15.2个月。差别仍然不大。

　　在IMvigor130试验当中，对于IC2/3的患者，阿特珠单抗方案治疗的患者，中位总生存期尚未达到，但已经明显地超过了化疗方案的17.8个月;而整体缓解率方面两种方案的差别并不大，分别为39%和44%。

　　患者对化疗是否敏感,有影响吗

　　当然，还有另一个条件是需要纳入考虑的。当患者对于化疗不敏感的时候，免疫治疗方案的优势就应该非常明显了吧?

　　IMvigor130试验针对这一条件进行了评估。在顺铂不敏感、IC2/3的患者当中，阿特珠单抗方案的中位总生存期为18.6个月，化疗方案的中位总生存期为10.0个月;两种方案的整体缓解率分别为38%和33%。

　　优势很大!

　　但在顺铂不敏感、IC0/1的患者当中就没有这种优势了。阿特珠单抗方案的中位总生存期为11.2个月，化疗方案也是11.2个月;且阿特珠单抗方案的整体缓解率比较低，为16%，远不如化疗的42%。

　　将上述条件结合起来分析，化疗不敏感、免疫治疗相关标志物阳性的患者，更有可能能够从免疫+化疗的一线治疗当中获得更大益处。

　　但是在考虑这个结论的同时，我们也不要忘记另外一种可能性——化疗后的维持治疗。

　　化疗获益,后免疫维持治疗,显著延长生存期

　　2020年7月1日，FDA批准阿维鲁单抗(Avelumab)作为一线维持治疗方案，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在接受一线铂类化疗后病情未进展。

　　阿维鲁单抗是一款PD-L1抑制剂，目前尚未在国内上市。但这款药物维持治疗适应症的获批，被国外专家称作是“30年来该领域最重要的进展之一”。

　　JAVELIN Bladder 10试验的结果显示，阿维鲁单抗组患者中位总生存期为21.4个月，支持治疗组患者中位总生存期仅为14.3个月;采用阿维鲁单抗维持治疗，患者的中位总生存期延长了7.1个月!

　　提升非常明显!

　　综合来说，免疫治疗在尿路上皮癌患者的治疗当中是一定会占据一席之地的。但怎样使用才能将疗效发挥到最大，仍然是一道难题。

　　如果患者存在PD-L1高表达或者对化疗不敏感等情况，就比较建议将免疫治疗纳入考虑;但如果患者本身对于化疗就比较敏感，那么是否应该在一线就应用免疫治疗，就需要更多的评估。

　　尿路上皮癌临床试验

　　最后来给大家介绍一个重点临床试验项目。能够同时作用于两类免疫检查点的免疫治疗药物，被称作“双抗”药物。其特点在于，“双抗”的疗效与两款不同靶点的免疫药物联合方案相似，不良反应却与单个免疫药物治疗时相似，也就是“疗效更高、不良反应更少”。

　　目前，这类方案正在招募尿路上皮癌患者，符合一些入排标准的患者，可以联系基因药物汇了解详情或进行申请。

　　1、晚期尿路上皮癌患者;

　　2、允许仅接受过一种PD-1抑制剂治疗的患者入组;

　　3、患者的年龄在18岁以上;

　　4、患者基本能够自理，或至少基本能够起床活动;

　　5、能够提供病理组织切片(白片)，或者愿意做穿刺取组织;

　　6、具体的招募标准，我们会在了解您的实际情况之后与您详细沟通，详情咨询基因药物汇。