NK细胞是什么

　　在人体免疫系统中，有一种特殊的细胞类型，被誉为“天然杀手”或“抗癌第一道防线”，这就是自然杀伤细胞(Natural Killer cells，简称NK细胞)，NK细胞在人体免疫防御中扮演着至关重要的角色，其独特的功能和机制使其成为医学研究和临床治疗的热点。

　　NK细胞识别和杀伤肿瘤细胞

　　一、NK细胞的定义与来源

　　NK细胞，即自然杀伤细胞(Natural Killer cell)，是淋巴细胞的一种，属于机体固有的免疫细胞，它是一种大颗粒淋巴细胞，直径约11微米，胞质较丰富，且胞质内具有嗜天青颗粒。

　　NK细胞来源于骨髓前体细胞，在骨髓或胸腺中成熟，其确切的来源还不十分清楚，但小鼠和人的体外实验表明，胸腺细胞在体外IL-2等细胞因子存在条件下培养也可诱导出NK细胞;小鼠脾脏在体内IL-3诱导下可促进NK细胞的分化。

　　二、NK细胞的分布与表型

　　NK细胞主要分布于外周血和脾脏，在外周血中占淋巴细胞总数的5%～20%，在淋巴结、肝脏等其他淋巴器官中极少。

　　人类NK细胞主要表达CD16、CD56、CD57、CD59、CD94、CD11b、LAK-1等分子，部分NK细胞CD2、CD3和CD8阳性;它不表达T、B细胞特有的表面标志，如TCR、CD4、CD8、BCR、CD19、CD20等分子，因此又被称为裸细胞。

　　三、NK细胞的功能与作用

　　1.抗肿瘤的"先锋战士"

　　NK细胞是机体抗肿瘤和抗病毒感染的第一道防线，无需抗原或抗体的刺激，就能直接识别并杀伤靶细胞。例如，在肿瘤发生发展的过程中，它能清除大量肿瘤细胞，中国科学技术大学教授魏海明、郑小虎和田志刚课题组的研究发现，在肿瘤起始期，NK细胞有强大的抗肿瘤功能，可清除大量肿瘤细胞;但在肿瘤促进期和进展期，其逐渐丧失抗肿瘤能力，这与NK细胞自身代谢失调密切相关。

　　2.抗病毒的"有力武器"

　　面对病毒感染，NK细胞同样发挥着重要作用。有研究发现，NK细胞能够有效保护机体清除甲型流感病毒的感染，如国际免疫医学期刊《the Journal of immunology》中的研究表明，在两组小鼠同时面对大剂量流感病毒时，体内NK细胞数量低的小鼠感染率更高，肺部损伤也更严重。

　　3.免疫调节的"关键角色"

　　NK细胞与多种免疫细胞相互作用，形成复杂的免疫网络。它可通过释放IFN-γ等因子激活树突状细胞(DCs)，增强其抗原呈递能力，从而促进T细胞的激活和分化;还能通过细胞接触或分泌的细胞因子调节T细胞的极化，以及影响巨噬细胞的活化状态和功能。

　　4.免疫监视的"忠诚卫士"

　　NK细胞参与机体的免疫监视，监测和清除早期肿瘤细胞，预防肿瘤的发生和发展。

　　四、NK细胞的发育过程

　　目前主流的NK细胞发育模型认为，NK细胞来源于骨髓中的CD34+CD45RA+造血祖细胞(HPCs)。

　　在骨髓中，NK细胞由HPCs通过常见的淋巴样祖细胞(CLPs)和NK细胞前体(NKPs)发展而来，然后迁移到外周血(Conventional NK cells，cNK细胞)或组织(tissue-resident NK cells，trNK细胞)。

　　具体来说,NK细胞的发育主要包括以下4个分化过程：

　　1)Lin-CD34造血干细胞分化为CD45 RA淋巴引发的多能祖细胞(LMPP)。

　　2)LMPP先表达CD38、CD7、CD10和CD127，之后逐渐转变为常见的淋巴祖细胞(CLP)，进而分化为Pro-B、Pre-T、NK细胞祖细胞(NKPs)或其他先天性固有淋巴细胞等多种淋巴细胞。

　　3)CLP若表达CD122(IL-2Rβ)则标志着进入NK细胞谱系的分化路线，且不可逆转，之后逐渐发育为未成熟NK细胞(iNK)。

　　4)NK细胞的发育情况与CD34、CD117、CD56和CD94的表达水平密切相关，CD56的出现标志着iNK细胞转变为成熟NK细胞;大多数iNK细胞先转变为CD56bright NK细胞，然后转变为CD56dim NK细胞，部分iNK细胞也可直接分化为CD56dim NK细胞。

　　此外，NK细胞在骨髓和淋巴结中的发育可分为6个不同阶段，每个阶段都有其独特的分子标志。例如，在从第1阶段(LMPP)开始的整个发育过程中均表达CD244(2B4)分子;2a期和2b期(CLP)的特征分子分别为CD117和低水平的IL-1R1;IL-1R1的高表达是第3阶段(iNK细胞)的重要标志，NKG2D、CD335、CD337和CD161等分子的表达也是该阶段的显著特征;4a和4b阶段是iNKs发育为成熟NK细胞的重要过程，多种分子的表达均在此时达到最高水平，NKp80的表达是4a向4b过渡的重要标志;CD56dim的表达减少以及CD16和杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)的表达上升标志着NK细胞从4b进入第5阶段;第6阶段则主要是“抗原”暴露后机体产生的“适应性”或“记忆样”NK细胞，高表达的NKG2C是该阶段的标志性分子。

　　五、NK细胞的受体:激活与抑制

　　NK细胞通过几种胚系编码的受体持续检查邻近细胞的健康状况，这些受体传递的活化和抑制信号之间的平衡精细地调节了NK细胞功能。

　　传递活化信号的关键是ITAM的磷酸化，而抑制性受体则显示出包含ITIM的长细胞质尾部，其酪氨酸磷酸化允许募集酪氨酸磷酸酶和转导抑制信号。

　　例如，NK细胞通过激活型受体(如NKG2D)和自然细胞毒性受体(如NKp30、NKp44、NKp46)识别missing self的靶细胞(如感染病毒、肿瘤细胞或处于衰老状态的细胞)，然后通过激活受体激活信号通路，释放穿孔素和颗粒酶等物质诱导靶细胞凋亡。外周血中的CD56dim NK细胞还可通过CD16介导的ADCC效应杀伤靶细胞。

　　同时，抑制性受体(如KIR家族和CD94/NKG2A异二聚体)识别MHC-I分子，调节NK细胞活性;正常细胞表面MHC-I分子的存在可以抑制NK细胞的杀伤作用，而异常细胞通常缺失MHC-I，使得NK细胞得以发挥作用。

　　六、NK细胞的临床应用与意义

　　1.活性测定与疾病判断

　　目前，NK细胞的活性测定主要是应用流式细胞学的方法，可作为判断机体抗肿瘤和抗病毒感染能力的指标之一，例如，NK细胞活性减低可见于血液系统肿瘤、实体瘤、免疫缺陷病、艾滋病和某些病毒感染等;而器官移植后，宿主抗移植物反应者，以及病毒感染早期、使用免疫增强剂抗感染者，其NK细胞活性可能会升高。

　　2.免疫治疗的新方向

　　近年来，利用NK细胞进行免疫治疗的研究逐渐成为热点。其中，CAR-NK细胞治疗是一种重要的方法，它是通过基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗原受体CAR，让其能在体内精准高效杀伤肿瘤细胞;例如，北京大学第一医院血液内科、河北医科大学第二医院血液科共同发表的病例报告显示，一名确诊T-ALL(急性T淋巴细胞白血病)的24岁男性患者，在移植后出现CNS复发，经过一系列常规治疗后症状再次加重，鞘内注射脐带血来源CAR-NK细胞(靶CD7)后，患者的症状得到明显改善，在应用9个月后，骨髓和血液保持完全缓解和完全供体嵌合。

　　此外，NK细胞免疫疗法在其他疾病的治疗中也显示出潜力，例如，在治疗肝细胞癌方面，加州大学的团队研究发现，通过工程化NK细胞以克服TGF-β的抑制，并引入针对肝细胞癌的CAR，可显著增强NK细胞的抗肿瘤活性。

　　3.疾病的早期预警与预防

　　研究表明，NK细胞有望代表一种新型的抗病毒治疗方法，在防治肿瘤、延缓衰老、改善亚健康等方面均被证明未来可期，例如，在防治甲流方面，免疫系统是人体抵御病毒的最佳“武器”，而NK细胞作为人体天然免疫系统中最重要的细胞之一，在抵抗包括甲流在内的多种病毒感染性疾病中发挥着重要作用。

　　七、NK细胞相关疾病与建议

　　1.NK细胞减少或缺乏

　　原发性NK细胞缺陷症可能与常染色体隐性遗传相关，继发性NK细胞缺乏可见于Chédiak-Higashi综合征、X连锁淋巴增生综合征(XLP)、白细胞黏附缺陷(CD11/CD18缺陷)等;患者免疫缺陷，多对疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔(EB)病毒感染引起的免疫应答异常，常可因EB病毒感染引起异常淋巴细胞增殖性疾病。目前多无特异性治疗方法。

　　2.NK细胞异常增殖

　　慢性NK细胞淋巴增生症外周血NK细胞≥2×109/L，且持续6个月以上，患者没有发热、肝脾大以及淋巴结肿大，部分患者可有血细胞减少，以中性粒细胞减少和贫血为多见，病情多缓慢发展，少数可转化为侵袭性NK细胞疾病，目前没有特异性治疗方法，可尝试使用免疫治疗。

　　侵袭性NK细胞白血病发病因素可能与EB病毒感染有关，患者多为青少年，常表现为发热及肝、脾、淋巴结肿大，外周血中形态异常的NK细胞比例增高，贫血、中性粒细胞减少、血小板减少较为常见，部分患者可合并凝血功能异常和噬血细胞综合征，多数患者呈侵袭性、暴发性的临床过程，采用大剂量化疗方案疗效常不佳，患者多在几周至6个月内死亡。

　　NK/T细胞淋巴瘤发病多与EB病毒感染相关，多数病例发生在中线面部，鼻腔是最好发的典型发病部位，其次是口腔腭部及鼻咽、鼻窦，也可累及外鼻，主要症状有顽固性鼻塞、鼻出血、分泌物增加和鼻面部肿胀等，晚期可发生转移，累及多处结外器官或组织，疾病早期以放疗治疗为主，侵犯骨髓则预后较差。

　　日常生活中，为了提高机体免疫力，预防NK细胞相关疾病，我们可以注意以下几点：注意休息，劳逸结合，避免劳累、熬夜;戒烟戒酒，适量运动，少吃油炸、高糖类食物，多吃全谷物、新鲜蔬菜及水果;根据天气适量增减衣物，注意保暖，避免受凉;进入人群较多的公共密闭空间，尽量佩戴口罩，勤洗手。

　　总的来说，NK细胞作为免疫系统的重要组成部分，在抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节以及免疫监视等方面都发挥着至关重要的作用。随着对NK细胞研究的不断深入，其在临床治疗中的应用前景也将更加广阔。如果关于NK细胞您有任何问题，您可以咨询全球肿瘤医生网医学部，以便获得更详细和个性化的治疗建议。