EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20ins)的非小细胞肺癌怎样治疗能打破短生存期的"魔咒"

　　2022年的ESMO EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识当中提到了这样一句话，早期报告低估了EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的患病率。

　　主要限于当时检测的水平，我们一直认为ex20ins是一种比较罕见的EGFR突变亚型，占所有EGFR的2%~6%。但最近随着二代测序(NGS)的发展与普及，我们逐渐意识到，ex20ins的占比远比我们想象中更高，大约占所有已鉴定EGFR突变的12%。

　　与EGFR经典突变型相比，ex20ins的晚期患者的预后是更差的，对于EGFR抑制剂的治疗原发性耐药，预后与接受化疗的野生型(EGFR阴性)病例基本相似。且这部分类型的患者和经典型EGFR突变患者一样，对于免疫疗法有一定的抗性，接受免疫治疗的疗效并不理想。

　　现实世界疗效:患者生存期更短,新药带来希望

　　与EGFR的“常见突变”(例如ex19del、ex21 L858R等)相比，ex20ins的患者的治疗更加困难，很难从已有的抗EGFR靶向治疗方案当中获益。

　　在针对性的药物问世之前，ex20ins患者能够选择的治疗方案主要包括三类：

　　1、化疗

　　化疗治疗EGFR ex20ins患者有一定的疗效，但整体来说并不理想。EGFR ex20ins患者的标准初始治疗是含铂化疗。既往研究显示，在患者接受一线铂类化疗失败后，使用多西他赛具有一定的疗效，整体缓解率14%，中位无进展生存期为3个月。

　　但这个数据已经基本与ex20ins患者接受抗EGFR靶向治疗的疗效持平了。

　　2、靶向治疗

　　2021年世界肺癌大会(WCLC)上曾经公开了一项回顾性分析结果，对比了常见的EGFR突变(cEGFR)患者与EGFR ex20ins患者在现实世界条件下接受包括EGFR抑制剂在内的各项标准治疗的疗效。

　　研究共筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者，其中，接受EGFR抑制剂治疗的ex20ins患者(共76例)，发生疾病进展或死亡的风险足足比cEGFR患者(共2749例)高出了170%!

　　在现实世界治疗条件下，这部分ex20ins患者的中位无进展生存期为2.86个月，中位总生存期为7.46个月;而cEGFR患者的中位无进展生存期为10.45个月，中位总生存期为25.49个月。

　　即使是在EGFR非小细胞肺癌的治疗中屡建奇功的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，也没能突破ex20ins的“阻碍”。

　　一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。

　　虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，患者的耐受性更算不上理想。

　　本年度的欧洲肺癌大会上，一项来自欧洲EXOTIC的统计分析了来自欧洲的EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者接受治疗的真实世界数据。

　　在接受了统计分析的126例患者当中，27.8%的患者接受了化疗，20%的患者接受了化疗+免疫治疗联合方案，16.5%的患者使用了奥希替尼，12.2%的患者使用了波齐替尼，8.7%的患者接受了mobocertinib(TAK-788)治疗，5.2%的患者选择了免疫检查点抑制剂单药方案，还有1.7%的患者使用了amivantamab(JNJ-6372)。

　　疗效方面，接受化疗联合或不联合免疫治疗的患者，疾病控制率为67.8%，中位总生存期12.2个月;接受奥希替尼治疗的患者，疾病控制率59.8%，中位总生存期7.9个月;接受波齐替尼治疗的患者，疾病控制率64.2%，中位总生存期9.2个月;接受mobocertinib治疗的患者，疾病控制率75%，中位总生存期15.9个月。

　　3、免疫治疗

　　另一条留给EGFR ex20ins患者的“出路”，则是近几年大放异彩的免疫检查点抑制剂。我们都知道PD-1抑制剂在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中效果并不理想，在派姆单抗的临床试验当中，缓解率一度低至0。

　　但ex20ins患者有着独特的免疫微环境。这部分患者当中PD-L1高表达的比例格外高，因此还是比较有希望从免疫治疗当中获益的。另一项研究当中分析指出，接受免疫治疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为22.2%，中位无进展生存期10.0个月。

　　当然，我们前面提到的，来自欧洲EXOTIC的统计分析当中的结果，也同样比较支持这种观点。

　　部分案例也印证了这一点。

　　一位40岁的男性Ⅳ期肺腺癌患者，存在多处纵隔淋巴结及骨转移。患者PD-L1 TPS为2%，二代测序提示EGFR ex20ins突变。从确诊后5个月开始，患者接受了派姆单抗+培美曲塞+卡铂的一线治疗，同时接受了针对骨转移病灶的放疗。从2个周期后患者的疾病有所改善，一线治疗的无进展生存期为9个月。后患者疾病进展，更换方案为派姆单抗+多西他赛+贝伐珠单抗，至病例发布时疾病保持稳定。

　　另一位76岁的男性Ⅳa期肺腺癌患者，在二线治疗后发现了EGFR ex20ins突变，肿瘤突变负荷为6.72 突变/Mb。患者三线治疗选择了纳武单抗+多西他赛+卡铂，胸腔积液明显减少，呼吸困难及胸闷症状得到了良好的控制，肺部病变稳定，ECOG体能评分从2分提升到了0分，整体状态明显改善。

　　"武器库"持续扩充,新药物为患者带来希望

　　随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多专门针对EGFR ex20ins的靶向治疗药物，患者的治疗前景非常光明。其中，两款药物已经先后获得FDA批准上市。

　　1、Mobocertinib

　　Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　一位49岁的女性患者，罹患Ⅳ期肺腺癌，且测试存在EGFR ex20ins阳性，为EGFR P772_H773insPNP和TP53共突变。

　　患者从2018年7月开始接受卡铂+培美曲塞治疗，4个周期后继续使用培美曲塞维持治疗1年。至2019年7月患者复查CT时发现肺部和淋巴结进展，于是接受了Amivantamab(JNJ-6372，JNJ-61186372)的治疗，再次达到临床缓解，持续了9个月。

　　至2020年5月，患者出现了严重的背痛症状，CT检查显示骨骼与淋巴结进展。患者接受了姑息性放疗，以及多西他赛+尼达尼布(Nintedanib)方案治疗，但提示了疾病进展。

　　此后患者接受了Mobocertinib(TAK-788)的临床试验，达到了临床缓解，症状显著改善。至结果发布时，患者的疗效已经持续了超过8个月。

　　2、Amivantamab

　　Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　EGFR外显子20插入突变临床试验招募

　　如果您罹患非小细胞肺癌，为EGFR外显子20插入突变(ex20ins)亚型，且已经对一线化疗方案耐药，我们邀请您参加本项针对非小细胞肺癌的二线治疗的研究项目。本项目会为受试患者提供靶向治疗药物EGFR ex20ins抑制剂联合奥希替尼的试验性治疗方案，将有望帮助您疾病的治疗或稳定。

　　1、招募条件

　　1.非小细胞肺癌患者。

　　2.EGFR突变，20号外显子插入突变亚型(ex20ins)。大家可以把检测报告发给我们，由我们安排专业的医学顾问来为您解读。

　　3.患者基本能够自理，或至少基本能够起床活动。

　　4.能够提供病理组织切片(白片)，或者愿意做穿刺取组织。

　　5.具体的招募标准因项目而不同，我们会在了解您的实际情况之后与您详细沟通。

　　2、重点提示

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2、已经接受过EGFR抑制剂治疗的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。