广谱抗癌药恩曲替尼(Entrectinib)治疗ROS1突变的肺癌在中国申报上市,更多的ROS1抑制剂临床试验招募正在进行中

　　众所周知，细胞癌变可以是多种原因参与的结果，而其中，基因突变占据了主要位置。随着基因检测技术的发展，癌症的治疗也越来越精准化。在肺癌领域，近年来这种针对特定突变基因的靶向治疗药物(如EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS靶向治疗)进一步改善了众多肺癌患者的生存希望。

　　今天，我们将目光放在ROS1突变的肺癌患者。

　　肺癌中的ROS1突变

　　ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶(ALK)结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因，融合(重排)是ROS1基因的主要变异类型。

　　在肺癌中，从病理组织学来看，主要可分为两种亚型：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC约占所有肺癌的85%，SCLC占15%。NSCLC又可分为两种主要类型：非鳞状细胞癌(包括腺癌、大细胞癌和其他亚型)和鳞状细胞癌。腺癌是组织学上最常见的类型，占所有NSCLC的一半以上，鳞状细胞组织学类型约占25%。

　　在占比较多的NSCLC中，ROS1融合发生概率约为1-2%;且相较于其他NSCLC患者，ROS1 融合阳性NSCLC患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外，ROS1融合具有排他性，通常不与其他驱动基因同时存在。

　　治疗ROS1阳性肺癌:已上市靶向药物

　　目前，国外仅有克唑替尼和恩曲替尼获批上市用于ROS1阳性NSCLC患者，在我国获批用于这类患者的只有克唑替尼。

　　克唑替尼(Crizotinib)

　　克唑替尼是针对ALK、c-MET和ROS1的小分子抑制剂。2016年3月，美国FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC，是首个获FDA批准的靶向ROS1的抑制剂。2017年9月，克唑替尼在国内获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。

　　恩曲替尼(Entrectinib)

　　恩曲替尼是针对 ROS1、ALK、TrkA(由基因 NTRK1 编码)、TrkB(由基因 NTRK2 编码)和TrkC(由基因NTRK3编码)的小分子抑制剂，且可通过血脑屏障。2019年6月和8月，恩曲替尼在先后在日本和美国获批上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。

　　恩曲替尼虽还未在国内获批上市，但在今年10月28日，根据NMPA药品审评中心(CDE)官网显示，恩曲替尼已在国内申报上市，并拟纳入优先审评审批;不过，该上市申报的适应症是NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。

　　而针对ROS1肺癌，恩曲替尼在国内也正在开展一项III期临床研究，该研究中，恩曲替尼对比克唑替尼用于ROS1基因融合的晚期或转移性NSCLC患者(既往未接受过ROS1抑制剂、化疗或其他全身性疗法治疗)。

　　若想参加此临床试验的患者可通过无癌家园医学)提交病理报告、治疗经历及住院小结等资料初步评估病情。

　　目前，针对ROS1融合阳性肺癌，国内外最新指南均已将恩曲替尼和克唑替尼纳入推荐方案中。

　　♥ 2021 NCCN指南中，推荐ROS1阳性NSCLC一线治疗首选恩曲替尼或克唑替尼，其他推荐方案为色瑞替尼(Ceritinib，第二代ALK/ROS1抑制剂);二线治疗(疾病进展后)可选择劳拉替尼(Lorlatinib，第三代ALK/ROS1抑制剂)、恩曲替尼或初始系统性治疗。

　　♥ 2021 CSCO指南中，推荐ROS1阳性NSCLC一线治疗为克唑替尼(Ⅰ级推荐)、恩曲替尼(Ⅲ级推荐);二线治疗为原TKI治疗+局部治疗、化疗+贝伐单抗或参加ROS1新药临床试验。

　　克唑替尼针对亚洲人群的Ⅱ临床研究(OO1201)数据显示，其治疗ROS1融合阳性NSCLC的客观缓解率(ORR )为 71.7%，中位无进展生存期(mPFS)为15.9个月。

　　恩曲替尼的批准是基于STARTRK-1、STARTRK-2 和 ALKA-372-001三项临床研究的数据，结果显示，恩曲替尼对 ROS1 融合阳性NSCLC患者的 ORR为77%，mPFS 为 19个月，中位持续缓解时间(mDOR)为24.6个月，其中脑转移患者的缓解率为55.0%。

　　未来更多新药针对肺癌ROS1突变

　　目前，还有多款可靶向ROS1的抑制剂正在用于ROS1突变肺癌的临床研究中，如已经纳入美国NCCN指南的色瑞替尼(Ceritinib)和劳拉替尼(Lorlatinib);以及在2020 世界肺癌大会(WCLC)和2021 CSCO会议上披露了令人振奋的临床数据的Repotrectinib(TPX-0005，第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂)和Taletrectinib(AB-106，第二代ROS1/NTRK抑制剂)。

　　♥ Taletrectinib：ROS1抑制剂初治患者中ORR达90.5%;克唑替尼耐药患者中ORR为43.8%;颅内效果强劲

　　根据在2021 CSCO会议上报告的Taletrectinib( AB-106)在国内ROS1阳性NSCLC患者中进行的一项Ⅱ期研究(TRUST研究)的结果显示，在未接受过ROS1抑制剂治疗的患者中，ORR为90.5%，疾病控制率(DCR)为90.5%;在接受克唑替尼治疗后耐药的患者中，ORR为43.8%，DCR为75%。对于脑转移患者(6例)，0RR达到83.3%，DCR达100%。

　　♥ Repotrectinib：ROS1抑制剂初治患者中ORR可达93%

　　2020 WCLC大会上更新的Repotrectinib(TPX-0005)的I/II期研究(TRIDENT-1研究)中期数据显示，在未使用过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者队列中，II期阶段(15例)确认的ORR为93%;合并阶段I/II期(共22例)确认的ORR为91%。在I期阶段(给药等于或高于II期部分剂量的7例患者)，治疗持续时间为10.9至37.3个月(中位数为30.9个月)，其中4例患者的治疗时间超过30个月。

　　随着越来越多针对ROS1阳性肺癌的新药在临床研究中取得突破性进展，未来，这类患者将拥有更多的治疗选择。

　　目前无癌家园有多款针对ROS1突变的非小细胞肺癌靶向药正在招募中

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!