索托拉西布(Sotorasib、AMG510)治疗KRAS突变的非小细胞肺癌32.5%的患者生存超过两年

　　RAS突变是最常见的致癌突变，大约1/3的人类癌症与这一突变相关，其中占比最高的亚型就是KRAS。而KRAS又是所有致癌突变当中，药物研发最困难的之一，在其被确定为致癌突变之后的三十年里，几乎没有可以应用于临床的进展。

　　索托拉西布(Sotorasib、AMG-510)的诞生打破了这个桎梏，让KRAS突变的靶向治疗成为了可能。就在正在进行的本年度美国癌症协会年会(AACR2022)上，研究者报告了索托拉西布治疗KRAS G12C突变患者的最新长期随访数据，验证了Sotorasib对于患者的长期益处。

　　持久临床获益,32.5%的患者生存两年

　　最新更新的数据截至2022年2月22日，中位随访时间为24.9个月。结果显示，患者的2年生存率达到了32.5%，全面超过了既往的治疗方案!

　　既往非鳞状非小细胞肺癌患者的二线治疗方案，例如多西他赛联合或不联合雷莫芦单抗方案，治疗患者的2年生存率大约在15%~22%左右，Sotorasib方案的优势非常明显。

　　结合既往的研究数据来看，索托拉西布治疗的整体缓解率达到了40.7%，中位缓解持续时间12.3个月;患者1年生存率为50.8%，2年生存率为32.5%。

　　首款正式上市的KRAS抑制剂,靶向治疗的里程碑

　　Sotorasib是首款正式获批上市的KRAS抑制剂，由于其结构以及作用位点的特点，是一款有针对性的KRAS G12C抑制剂。这款药物的研发历时在所有靶向药当中并不算久，可以说，凭借着出色的疗效以及独特、无可替代的适应症，sotorasib迅速地从实验室走向临床。

　　目前已经可以确定的是，索托拉西布在非小细胞肺癌和结直肠癌，以及其它实体瘤(包括胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌及黑色素瘤等)的治疗中，都有比较不错的潜力。

　　1、非小细胞肺癌

　　除了本次AACR年会上公布的最新长期随访数据，研究者还在前期公布过不同阶段的大量详细治疗数据。

　　Ⅰ期剂量递增及拓展阶段，sotorasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为32%，疾病控制率88%;至治疗6周时，71%的患者出现了任何程度的肿瘤缩小;中位缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。其中，接受960 mg剂量治疗的患者，整体缓解率为35%，疾病控制率为91%。

　　Ⅱ期试验阶段，sotorasib治疗的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。

　　一位55岁的女性非小细胞肺癌患者，接受了sotorasib的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

　　治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小;至16周时，病灶缩小更加明显。

　　2、结直肠癌(大肠癌)

　　结直肠癌同样也是KRAS突变检出率较高的一个癌种。相比起非小细胞肺癌，结直肠癌患者对于KRAS抑制剂的需求更加特殊——因为这个癌种有帕尼单抗这种治疗手段，可以广泛用于非KRAS突变的结直肠癌患者。这是因为，帕尼单抗方案会因为患者存在KRAS突变而疗效降低，生存期甚至比化疗方案更短。

　　以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　Sotorasib的出现对于结直肠癌患者来说同样是一大喜讯。在Ⅰ期临床试验当中，用于至少接受过2种前线方案治疗的结直肠癌患者，索托拉西布治疗的整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月。

　　除此以外，在960 mg剂量组内，sotorasib治疗的整体缓解率为12%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为4.0个月。

　　3、其它实体瘤

　　除了非小细胞肺癌和结直肠癌两个主要适应症，Ⅰ期试验还验证了sotorasib治疗其它实体瘤的疗效。整体缓解率为14%，疾病控制率为75%，其中胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者都有获益。

　　索托拉西布的推荐剂量

　　Sotorasib的推荐剂量为960 mg，每天口服一次(餐前或餐后)，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　若发生不良事件可能需要调整剂量，推荐的剂量减少水平如下：

　　首先减少到480 mg，每天一次;第二次减量至240 mg，每天一次。如果患者不能耐受每天一次240 mg的剂量，则停止使用sotorasib治疗。

　　新药尚未进入中国怎么办?多种渠道寻求治疗!

　　目前，sotorasib已经获得了FDA及欧盟等多个国家或地区的批准上市，但即使已经在这么多的国家得到了批准，都无法改变Sotorasib的临床试验在中国的推进速度比较慢的事实。

　　但是KRAS仍然是一个非常重要的靶标，尤其是对于非小细胞肺癌患者们来说，这一突变长期缺乏有效的治疗手段，患者生存期非常不理想。国内的药企同样将这一靶点的药物视为研发重点，已经有多款新药的临床试验开始公开招募患者。

　　遇到这种未上市的新药,患者应该怎么办呢

　　第一、根据2019年更新后的《药品管理法》,在国外上市的新药,部分情况下,在国内使用可以不被视为"假药"了

　　针对这一策略，我们国家已经在部分地区建立了“医疗先行区”，让患者能在国内合法地获得并使用国内尚未上市的进口药。限于篇幅，具体政策我们在这里不做赘述，如果大家有需要，可以联系基因药物汇咨询相关的信息。

　　第二、患者可以选择接受临床试验,或者同类药物的临床试验

　　以Sotorasib(AMG-510)为例。目前这款药物还没有踏入中国市场，但国产的同类型药物的临床试验可完全不少。这些药物是已经经过了早期验证，并且有专门负责的专家实时监控患者的疾病发展，绝不会放任病情发展至无可挽回的地步。希望参加临床试验的患者，可以联系临床新药招募中心，经过中心医生初步评估，筛选有机会申请的新药临床试验项目。

　　第三、患者可以选择国内、国际的专家会诊,由国内外权威专家提供治疗指导

　　国内专家更加了解国内癌症治疗的前沿手段、更熟悉国内患者实情，而经过FDA批准并应用多年的药物，国外专家的用药经验会更加丰富一些。如果患者的需求强烈，也可以寻求国内外专家的会诊。由这些权威的专家、患者自己的主治医生以及患者或家属三方共同讨论，结合患者的病情与实际需求，真正做到“多学科团队诊疗”，为患者分析出最合适的用药方案。

　　这三类方法适合不同的患者，只要选择得当，基本不会存在优劣之分，患者们可以结合实际需求选择。不论是想参加国产药物的临床试验，还是希望了解外国专家会诊的方案，都可以联系我们，中心的老师们非常荣幸能够帮助癌症患者们寻找一种更优质的方案。