奥希替尼耐药后用什么药,HER3抑制剂Patritumab Deruxtecand多线治疗耐药、脑转移、多种耐药类型

　　一类能够用于各类型的奥希替尼耐药患者的新靶向治疗药物。

　　在过去的15年里，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂，已经在非小细胞肺癌的治疗领域收获了非常全面的成功。

　　由于奥希替尼在生存期方面的优势，继二线之后，越来越多的患者也开始尝试以这款药物作为一线治疗方案。但是这样的现象，也将另一个更加严峻的问题摆在了医生与患者面前——奥希替尼耐药之后该怎么办呢?

　　近几年，中国的非小细胞肺癌患者也在面对这个问题。中国本就是非小细胞肺癌高发的国家，且在亚洲人种当中EGFR突变的检出率非常高，因此使用过、并已经或有可能受耐药困扰的患者数量，非常之多。

　　奥希替尼耐药后的治疗，也成为了目前靶向治疗研究以及药物研发的重中之重。基因药物汇曾经比较系统地总结过目前已经走入试验阶段的奥希替尼耐药后治疗方案，例如受到重点关注的EGFR/MET“双抗”JNJ-6372等等。这一次，我们将和大家一起了解另一款很有潜力的抗体-药物偶联物(ADC)，靶向HER3的Patritumab Deruxtecan。

　　“后奥希替尼时代”，新方案正在走上抗癌的“战场”。

　　HER家族的第三个成员,抗耐药新希望

　　大家对人类表皮生长因子受体(HER)家族可能有点陌生，但对这个家族的一部分成员，例如HER1(也就是我们在前文中提到的EGFR)和HER2肯定都非常熟悉。HER3也是HER家族的一个成员，它的主要作用包括与EGFR、HER2形成二聚体，并以此结构发挥其生理作用。

　　换句话说，作为靶向治疗药物的HER3抑制剂，其作用效果与EGFR和HER2是有一定关联的，有希望成为一种EGFR或HER2抑制剂耐药后的选择。

　　目前已经投入临床应用或临床试验的多款HER3抑制剂，主要为能够作用于EGFR、HER2和HER3的泛HER抑制剂，以及今天我们要讲的这款HER3靶点ADC药物，Patritumab Deruxtecan。

　　不论耐药类型、包括脑转移,无进展生存8.2个月

　　Patritumab Deruxtecan(U3-1402)是一款由日本研发的抗体-药物偶联物(ADC)。在之前盘点能够用于治疗奥希替尼耐药患者的新药的文章当中，我们曾经简单地介绍过这款药物。

　　目前来说，U3-1402已经获得了FDA授予的突破性疗法称号，适应症正是第三代EGFR抑制剂及铂类疗法耐药的非小细胞肺癌。而作为一款HER3靶点ADC，U3-1402还在HER3阳性的一些癌症，例如乳腺癌的治疗当中，有非常出色的疗效(大量预处理的HER3阳性乳腺癌患者：疾病控制率90.5%，客观缓解率42.9%，中位无进展生存期8.3个月)。

　　而在非小细胞肺癌的临床试验(Ⅰ期U31402-A-U102试验)当中，U3-1402同样展现出了非常出色的潜力。

　　对于前线接受过EGFR抑制剂(±铂类化疗)治疗的患者，U3-1402治疗的整体缓解率为39%，疾病控制率为72%;中位缓解持续时间为6.9个月。

　　对于其中接受了奥希替尼方案治疗的患者，U3-1402治疗的整体缓解率也为39%，疾病控制率为68%;中位缓解持续时间为7.0个月。

　　所有受试患者的中位无进展生存期为8.2个月。

　　研究者指出，这项试验当中的受试患者，接受的前线治疗中位数为4线;所有患者(100%)都曾经接受过EGFR抑制剂方案的治疗，其中86%的患者接受过奥希替尼方案的治疗，91%的患者使用了联合铂类化疗的方案;40%的患者曾经接受过免疫治疗;此外，53%的患者存在中枢神经系统转移病史。

　　当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据目前已经公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药!

　　对于奥希替尼耐药，另一款有着这样“通用价值”的重磅药物是Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)。

　　JNJ-6372治疗奥希替尼及铂类化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者(不局限于MET异常)，整体控制率高达41%;患者的临床获益率，即包括11周以上缓解期的完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，共69%。

　　即使是已经接受过大量预处理的患者，即已经在前线使用过铂类化疗、奥希替尼以及其它多种治疗方案的患者，接受联合方案治疗的缓解率仍有21%，临床获益率51%。

　　目前，JNJ-6372与拉泽替尼联合治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验，正在招募中国患者。这样的前沿方案试验机会非常难得，入组筛选也会更加严格。希望尝试申请这一试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，提交病例并申请进行入组评估。

　　有挑战,有进展,也有未满足的需求

　　根据2021年3月1日起执行的医保目录，奥希替尼一线治疗适应症纳入医保、二线治疗适应症也续约成功，且大幅降价64%。

　　再加上今年年初，医保政策之下，我国奥希替尼市场进入快速放量阶段，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂，在我国患者当中的普及程度正在逐渐加深，越来越多的患者，“买得起”也“用得上”第三代的药物。

　　随之而来的是耐药患者数量的激增。我们也接触到了越来越多正在使用奥希替尼、或者已经对奥希替尼耐药了的患者。这意味着，第三代EGFR抑制剂耐药后的治疗方案，正在逐渐成为EGFR突变非小细胞肺癌患者的“刚需”。

　　奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾?当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。

　　我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。

　　参考文献：

　　Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor–Resistant, EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer