多款Claudin18.2抗体药物获批临床试验,实体肿瘤新疗法来袭

　　近年来，Claudin 18.2作为胃癌和胰腺癌领域的热门靶点，单抗、双抗、ADC(抗体偶联药物)和CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)轮番上阵，好不精彩。

　　中国苏州时间2022年3月29日，信达生物宣布其自主研发的靶向重组靶向紧密蛋白连接蛋白18.2(Claudin18.2，CLDN18.2)和分化抗原簇3(CD3)的双特异性抗体(研发代号：IBI389)在治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验中完成首例患者给药。

　　IBI389双抗区别于传统单抗类药物，具有高效率和高选择性地杀伤Claudin 18.2表达的肿瘤细胞作用，增加淋巴细胞肿瘤浸润并增强肿瘤免疫应答，但同时具有较低的CRS(细胞因子释放综合征)风险。

　　让我们期待IBI389将来能够在晚期胃癌和胰腺癌患者中带来确切的临床获益和相对良好的耐受性。

　　流行病学数据揭示"中国式"胃癌,现状不容乐观

　　我国众多研究人员纷纷在这个新兴胃癌治疗性靶标——Claudin 18.2的研究中前仆后继，正是因为我国是个胃癌大国。从流行病学数据来分析，“中国式”胃癌仿佛一座无形的大山压在国人心头无法喘息。

　　根据2020最新全球癌症数据显示，中国年癌症新发病例已达457万，其中胃癌新发病例约为48万(占10.5%)，位列前三，全球占比43.9%。2020年我国胃癌的死亡病例为37万，全球占比48.5%。

　　就在日前2022年2月27日，国家癌症中心公布的中国最新癌症报告中，胃癌更是跻身高发癌症和死亡率最高的癌症的前三甲，其中，高发癌症位列前三位的分别是肺癌(82.8万)、结直肠癌(40.8万)、胃癌(39.7万)。死亡率位列前三位的癌症分别是肺癌(65.7万)、肝癌(33.6万)、胃癌(28.9万)。

　　由于胃癌患者早期缺乏典型的症状，难以自查，一旦确诊已处于晚期，超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期，失去了手术的机会。

　　而且胃癌整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期(OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。

　　晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放疗和化疗，但对于晚期胃癌手术治愈率低，且放化疗疗效欠佳。

　　一句话概括，中国胃癌治疗形势严峻!

　　基于此，众多研究人员纷纷将目光锁定在Claudin 18.2身上，这个靶标的发现也翻开了胃癌靶向治疗的新篇章。

　　内卷升级!国产多款Claudin18.2药物获批临床,群雄逐鹿

　　Claudin是个庞大的蛋白质家族，有超过27种成员，其正常功能是维持细胞间的黏附及连接。这个家族的蛋白质曾被作为生物标志物，用于预测结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌及甲状腺癌的预后。

　　Claudins蛋白结构示意图

　　研究发现，Claudin的不同亚型在不同组织中表达分布不同，其异常表达与肿瘤的发生发展有关。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

　　据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE(国家药监局)发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。

　　因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

　　那么，针对这一靶标的热门治疗药物都有哪些呢?今天无癌家园小编就给大家详细介绍下。

　　CAR-T疗法

　　新突破!剑指胃癌,CT041进入确认性Ⅱ期临床试验

　　嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

　　但是，全球约90%的癌症病例是实体肿瘤，CAR-T疗法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中虽然也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。

　　因此，国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

　　2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　研究数据格外亮眼

　　1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　3. 而且总体耐受性良好!

　　CT041取得成就一览

　　2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可;

　　2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;

　　2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定、欧洲“优先药物”(PRIME)资格;

　　2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)资格。

　　2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)同意进入确证性Ⅱ期临床试验!

　　截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺!

　　除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　单抗药物

　　勇争靶点"高地",新药Zolbetuximab使超半数患者受益

　　Zolbetuximab(IMAB362)是一类针对Claudin 18.2靶点的单克隆抗体药物。

　　在目前所有被批准进入临床试验的靶向Claudin18.2药物中，研发进度最快的也是Zolbetuximab，正在全球范围进行多项多中心双盲随机Ⅲ期的临床试验。

　　在2016年ASCO大会上公开的数据中，采用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月;明显长于仅采用CAPOX化疗方案的4.8个月和8.4个月。

　　在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显观察到，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。

　　目前，Zolbetuximab已经获得FDA的批准进行Ⅲ期临床试验，有望尽快得到更有价值的大型疗效数据。近期，Zolbetuximab治疗局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的临床试验获得国家药品监督管理局批准，正式开始在中国招募患者。若癌友们想要了解具体的入组标准请联系无癌家园医学部。

　　我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗,AB011临床招募来袭

　　AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。

　　临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。目前，AB011正在我国开展治疗Claudin18.2阳性实体瘤的I期临床研究。

　　其他进入临床试验的单抗药物

　　01、TST001

　　TST001是我国自主研发的Claudin18.2人源化单克隆抗体新药，可通过高亲和力特异性结合Claudin18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭Claudin18.2表达阳性的肿瘤细胞。

　　2020年4月，TST001先后在中国、美国获批临床试验。在中国，TST001获批为拟在临床试验中单药或联合标准治疗用于治疗Claudin18.2表达阳性的晚期实体瘤，包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌，胆管癌，胆囊癌，肺腺癌等。目前，TST001正在美国及中国进行1期临床试验。

　　02、M108单抗注射液

　　M108为Claudin 18.2单抗，是我国自主研发针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。

　　与常规抗体药物相比，M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。在体外和体内的抗体药效及理化性质等检测中，M108单抗注射液展示了较高的靶点特异性结合、较强的抗肿瘤活性和很好的安全性。

　　03、NBL-015

　　NBL-015是一种全人源抗Claudin-18.2单克隆抗体，经过蛋白工程改造获得优化的ADCC，CDC和ADCP效应。临床前体外细胞杀伤实验、动物胰腺癌肿瘤消除实验及毒性研究均显示NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性好、亲和力强、抗肿瘤活性高的显著优势，有望成为同类最佳治疗胰腺癌和胃癌的靶向药物。

　　双抗药物

　　01、AMG910

　　AMG910是我国自主研发的一款靶向CD3/Claudin18.2的双特异性抗体药物。在全球范围内，安进正在开展一项1期临床研究，以评估AMG 910治疗Claudin18.2阳性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

　　02、Q-1802冻干粉针

　　Q-1802是启愈生物利用其抗体工程技术平台自主开发并具有自主知识产权的可以同时靶向PD-L1及Claudin18.2的双特异性抗体。根据动物临床前研究显示，Q-1802药效优于PD-L1抗体和Claudin18.2抗体的联用。目前，该药物已获批进入临床。

　　小编有话说

　　从上述小编列举的在研药物来看，Claudin18.2靶点作为胃癌领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点，光是2021年，在中国开展的临床试验数量已经超过美国，位列全球第一。

　　相信在未来，随着靶向药研究的不断进展，会有更多热门靶点及靶向药物诞生，为更多罹患恶性肿瘤的患者带来长生存的新希望。

　　参考文献

　　https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-announces-first-patient-dosing-of-claudin18-2cd3-bispecific-antibody-ibi389-in-phase-1a1b-clinical-trial-for-advanced-solid-tumor-301512252.html

　　如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。

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