KRAS抑制剂,KRAS靶向药物,KRAS突变药物让困扰超过1/4的癌症肿瘤患者找到了"克星"

　　RAS突变是一种检出率很高的致癌突变，与接近1/3的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。

　　这种突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对罕见的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等，都可能因KRAS突变导致。

　　从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。

　　但随着靶向治疗研究的发展，这一难题逐渐被攻克，至今已经有一款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，另一款同类药物Adgrasib也提交了申请，迈出了上市前的最后一步。

　　KRAS抑制剂疗效究竟如何?哪些癌症的患者可能会用到这类药物?除了KRAS抑制剂，还有哪些方案能用于治疗KRAS突变的癌症?这一次，我们将与大家一起重点关注这几个问题。

　　非小细胞肺癌

　　在非小细胞肺癌当中，KRAS的检出率接近EGFR，是非常重要的致癌突变之一。

　　G12C是非小细胞肺癌KRAS突变当中最常见的亚型，这部分患者的治疗，长期以来依赖化疗、免疫治疗以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的问世，让这部分患者，尤其是已经尝试过了一线化疗的患者，迎来了全新的治疗选择。

　　1、Sotorasib(AMG-510)

　　Ⅰ期剂量递增及拓展阶段，sotorasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为32%，疾病控制率88%;至治疗6周时，71%的患者出现了任何程度的肿瘤缩小;中位缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。其中，接受960 mg剂量治疗的患者，整体缓解率为35%，疾病控制率为91%。

　　Ⅱ期试验阶段，sotorasib治疗的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。

　　一位55岁的女性非小细胞肺癌患者，接受了sotorasib的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

　　治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小;至16周时，病灶缩小更加明显。

　　2、Adagrasib(MRTX849)

　　根据已经公布的Ⅱ期试验数据，患者接受Adagrasib治疗的整体缓解率为43%，疾病控制率为80%。

　　而截至2021年6月15日更新的Ⅰ/Ⅰb期试验数据，患者的缓解率更高，为58%。中位随访17.3个月时，患者的中位治疗时间为9.5个月，中位缓解持续时间为12.6个月。值得注意的是，64%的患者仍在接受治疗，并且对药物有一定的反应。

　　至数据发布时，Adagrasib治疗的中位无进展生存期为8.3个月，仍有超过一半的患者保持生存，总生存期数据尚未达到。

　　目前，非小细胞肺癌也是KRAS抑制剂的临床试验最丰富的癌种之一。包括上述部分药物，以及其它国产同靶点药物在内，多款KRAS抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床试验都在推进当中。大家可以联系基因药物汇，详细了解这些试验项目的招募标准及进展。

　　结直肠癌

　　提到结直肠癌的靶向治疗，相信大家首先会想到一款药物，西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux)。

　　西妥昔单抗是一款EGFR抑制剂，但它对于RAS(尤其是KRAS)野生型(即未发生突变的)患者都有一定的疗效，联合FOLFOX的方案已经获得了FDA的批准。

　　在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　但KRAS却也是结直肠癌一个非常常见的突变亚型。前两年最热门的药物之一就是KRAS抑制剂，其中Adagrasib(MRTX849)和Sotorasib(Lumakras，AMG-510)治疗KRAS突变的结直肠癌，都展现出了一定的疗效。

　　1、Sotorasib

　　在Ⅰ期临床试验当中，用于至少接受过2种前线方案治疗的结直肠癌患者，sotorasib治疗的整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月。

　　除此以外，在960 mg剂量组内，sotorasib治疗的整体缓解率为12%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为4.0个月。

　　2、Adagrasib

　　截至2021年5月25日，共46例结直肠癌患者使用了Adagrasib单药治疗并接受了评估。患者缓解率为22%，疾病控制率为87%;中位缓解持续时间为4.2个月，中位无进展生存期为5.6个月。

　　这些患者在参与临床试验前，接受治疗的中位线数为3线。

　　3、Adagrasib+西妥昔单抗

　　结直肠癌也是KRAS抑制剂临床试验的重要拓展方向，而在近期，研究者开创性地进行了KRAS抑制剂与EGFR抑制剂联合方案的临床试验，得到了非常出色的结果!32例患者接受了Adagrasib+西妥昔单抗的方案治疗，缓解率达到了43%。

　　研究者表示，目前试验尚无法给出中位缓解持续时间或者无进展生存期的数据，因为还有多达71%的患者仍在接受治疗。但仅从目前已经公开的缓解率数据就能够清晰地看出，联合方案的潜力，要远高于单药方案。

　　同时研究者还指出，这一方案并不会让患者“等待”很久，从开始用药、到疗效凸显的时间仅1.3个月。安全性方面，最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻以及疲劳等等，与单药方案相似。此外还有一些少量出现的独特不良事件，包括皮疹、皮肤干燥等等。

　　目前，这一方案将在进一步的Ⅲ期KRYSTAL-10试验当中得到验证，首先从美国地区开始招募。当然，希望使用新药的结直肠癌患者，也可以尝试部分KRAS抑制剂的中国中心临床试验。大家可以联系基因药物汇了解详情，提交病历资料进行评估。

　　胰腺癌

　　胰腺癌被人们称作“癌王”，因其超高的治疗难度以及恶性程度而令人闻风丧胆。美国国家癌症院的统计数据中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，仅有2.9%，为常见癌症中最低。

　　KRAS突变在胰腺癌当中的检出率不高，但仍然代表着一部分患者的迫切需求。在本年度的ASCO消化道肿瘤分会上，两款经典KRAS抑制剂分别公布了治疗包括胰腺癌在内的多类消化道癌症的最新数据。疗效刷新历史!

　　1、Adgrasib:疾病控制率100%

　　根据本年度美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠道肿瘤研讨会上公布的Ⅱ期KRYSTAL-1试验最新数据，Adgrasib(MRTX849)在包括胰腺癌在内的多类消化道肿瘤的治疗当中，都具有非常出色的潜力。

　　此次Ⅱ期试验涵盖了包括胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食道结合部癌、食道癌以及胰腺导管腺癌在内的多类消化道肿瘤。目前公开了27例可评估患者的治疗结果，患者均为KRAS G12C突变的患者，先前接受过至少2种系统性抗癌治疗。

　　结果显示，27例可评估的患者，整体缓解率为41%，疾病控制率高达100%，即全部受试患者均达到了临床疾病稳定。

　　在10例胰腺癌患者当中，整体缓解率为50%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期为6.6个月;其它患者的整体缓解率为35%，中位缓解持续时间为7.9个月，中位无进展生存期为7.9个月。

　　这说明什么?显然，KRAS G12C突变的胰腺癌患者，对于Adgrasib治疗的响应率更高，响应时间也非常不错;其它消化道肿瘤的患者，响应率也不错，响应时间更长。

　　2、Sotorasib:控制率84.2%

　　同样是在本年度ASCO-GI上公布的数据，另一款经典的KRAS G12C抑制剂Sotorasib(Lumakras，AMG-510)的疗效也非常出色。

　　根据Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100试验的数据，使用Sotorasib治疗曾经接受过大量预处理(多线治疗，其中79%的患者接受过至少2种或更多治疗)的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者，取得了不错的疗效。

　　患者38例，接受Sotorasib治疗的整体缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%，也就是说有84.2%的患者达到了临床疾病稳定。治疗的中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。

　　Sotorasib对于一部分存在多发转移的患者，同样有非常好的疗效。举例来说，一位64岁的女性患者，基线时存在肝脏、淋巴结、肺以及腹膜多个部位的转移，之前曾经接受过FOLFIRINOX方案的治疗。在接受Sotorasib治疗之前，她的肝脏上有一个直径2.2厘米的病灶;治疗18周后，病灶缩小到了0.8厘米。

　　目前，多款KRAS抑制剂治疗胰腺癌的临床试验都在推进当中。大家可以联系基因药物汇，详细了解这些试验项目的招募标准及进展。

　　当然，在KRAS驱动的恶性肿瘤的治疗中，KRAS抑制剂既不是万能，也不是唯一。除了KRAS抑制剂以外，患者们还有哪些疗效相对较好、或同样具有针对性的药物可以选择呢?

　　PLK1抑制剂

　　除了KRAS抑制剂以外，还有一些靶向其它靶标的药物，同样可以用于KRAS突变患者的治疗。PLK1抑制剂就是其中的一种，目前有一款比较具有代表性的药物，已经于2020年5月获得了FDA授予的快速通道资格。

　　01、Onvansertib:缓解率42%

　　Onvansertib(PCM-075)是一款新型PLK1抑制剂，研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会(GI)上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。

　　根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果，患者的整体缓解率达到42%，其中1例患者进行了根治性的手术;67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。

　　通常来说，发生了KRAS突变的结直肠癌患者，二线治疗的整体缓解率只有约5%，即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解;而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月，中位总生存期不足12个月。基于这样的结果，研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。

　　MEK抑制剂

　　MEK抑制剂与KRAS突变的关系，还要从基因和蛋白质合成的层面说起。RAS-RAF-MEK-ERK-MARP属于同一通路的上下游，当上游(RAS或RAF)发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。

　　MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变的患者的原理正是基于此。因此，对于发生了KRAS突变的患者，使用曲美替尼，也同样有希望得到一定的治疗效果。

　　ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。

　　PD-1/PD-L1抑制剂

　　在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。

　　分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益药超过传统化疗。

　　换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。

　　目前临床证据最充足的两款药物也有一点局限性，那就是它们的靶标都是KRAS G12C。从我们得到的反馈来看，大量的G12D、G12V、G13等患者，还有HRAS、NRAS等患者都在等待新药，光靠Sotorasib和Adagrasib无法覆盖所有需求。

　　除了KRAS突变以外，对于更广泛的RAS突变，我们还有什么“解决方案”?

　　对于RAS,还有这些方案

　　1、BI 1701963:泛KRAS抑制剂也出现了

　　相比起来，大家对泛HER抑制剂(EGFR/HER2/HER3抑制剂)、泛FGFR抑制剂(FGFR1~4抑制剂)更熟悉一些，泛KRAS抑制剂的普及率可是小得多。

　　在本届ESMO大会上，BI 1701963这款泛KRAS抑制剂给我们带来了一些惊喜。

　　目前这款药物公开的是安全性试验当中患者发生不良事件的情况。共28例患者接受了治疗，其中发生药物相关不良事件的患者占64%，最常见的是腹泻、疲劳和血小板计数减少，发生率均为14%。

　　药物半衰期大约为12~26个小时，在800 mg的剂量下，展现出了对RAS/MAPK这个通路的有效抑制。

　　泛KRAS抑制剂意味着什么呢?这类药物如果能够成功上市，意味着G12C以外的许多其它亚型的KRAS突变患者，也有希望接受靶向治疗。

　　2、Belvarafenib:NRAS和HRAS抑制剂也出现了

　　和上面那款药物相比，这款Belvarafenib的适应症更大一些。这是一款RAF二聚体(Ⅱ型)抑制剂，在RAS或者RAF突变的患者的治疗中，都有不错的潜力。

　　截至2021年1月31日，这款药物的临床试验已经招募了118例携带RAS或RAF突变的实体瘤患者。目前已经公开的数据显示，14.4%的患者对于治疗有响应。

　　在19例NRAS突变的黑色素瘤患者当中，整体缓解率达到了26.3%，疾病控制率68.4%。

　　除此以外，在BRAF突变的黑色素瘤患者当中，具有典型的V600突变的患者整体缓解率为33.3%，非典型患者的缓解率为50.0%;2例BRAF突变的非小细胞肺癌均达到了临床缓解，缓解率100%。

　　此外还有2例KRAS G13突变的结直肠癌患者，以及1例HRAS突变的黑色素瘤患者达到了临床缓解。

　　KRAS、NRAS、HRAS、BRAF，这款药物的潜力真的非常值得期待。

　　参考文献：

　　KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer