多种结直肠癌治疗新药新方案你关注了吗

　　结直肠癌是发病率最高的消化道肿瘤，其发病患者数居所有癌症的第三位，死亡患者数更是高居第二，是一种恶性程度非常高的恶性肿瘤。

　　3月是结直肠癌关注月，基因药物汇希望能藉此机会为大家科普结直肠癌治疗的最新进展。如今我国的药物研发越来越成熟、新药的上市速度逐渐开始追赶发达国家步伐，患者们用上最新方案的希望，也越来越近了!

　　KRAS:新药新方案,疗效更新

　　KRAS是结直肠癌中阳性率最高的突变类型，可以达到32%~40%。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。

　　许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

　　在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　去年的时候，两款KRAS抑制剂震撼上市，先后获批了非小细胞肺癌的适应症，让结直肠癌的患者也看到了希望。而就在不久前，另一种新的药物组合，为这部分癌症的治疗开创了全新的思路。

　　1、KRAS+EGFR:缓解率几乎翻倍

　　使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。近期，使用KRAS抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验亚组公开了结果，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍!

　　根据2021年ESMO大会上公开的结果，使用Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变结直肠癌的整体缓解率为22%，疾病控制率为87%;而使用Adagrasib联合西妥昔单抗，KRAS抑制剂+EGFR抑制剂的双靶向方案，整体缓解率为43%(最终纠正为39%)，疾病控制率为100%!

　　2、Adagrasib:控制率94%

　　Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。

　　在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　3、AMG510:控制率76.2%

　　Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

　　Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

　　BRAF:联合方案成为发展主流

　　BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率大约在10%~15%，同样也是一个非常重要且难治的类型。长期以来，BRAF都是结直肠癌靶向治疗的重要靶点之一。

　　针对这一靶点的已经获批的药物比较多，而近期的研究主流，更是集中在了这些药物与其它靶向药物、免疫检查点抑制剂药物的联合方案上。

　　1、BRAF+EGFR:缓解率10倍

　　西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的地位，从上一个靶点的研究中相信大家已经有了一定的认知。除了KRAS，西妥昔单抗在与BRAF抑制剂的联合当中也发挥了非常重要的效果。

　　近期，FDA批准了西妥昔单抗与康奈菲尼(一款BRAF抑制剂)的联合用药方案，用于治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成年患者(经治)。

　　这两款药物的联合用药方案，治疗患者的中位总生存期为8.4个月，而接受伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的患者仅有5.4个月。

　　中位无进展生存期的差异更加显著，分别是4.2个月与1.5个月。对照方案治疗的患者，更倾向于在治疗的早期发生进展。

　　缓解率也同样，分别为20%和2%，受西妥昔单抗+康奈菲尼方案的优势非常显著，患者中位缓解持续时间为6.1个月。

　　2、BRAF+EGFR+MEK:缓解率13倍

　　BEACON CRC试验还分析了康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib(比美替尼，一款MEK1/2抑制剂)三联方案治疗的效果，患者中位无进展生存期为4.3个月，整体缓解率为26%，优势更大!

　　除此以外，根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤虚拟世界大会上提交的最新数据，使用康奈非尼+binimetinib+西妥昔单抗三联方案一线治疗BRAF V600突变型转移性结直肠癌，整体缓解率47.8%，疾病控制率88%。

　　3、BRAF+EGFR+PD-1:控制率96%

　　这同样是基于康奈菲尼+西妥昔单抗组合的衍生方案，采用的是康奈菲尼+西妥昔单抗+纳武单抗的双靶向+免疫组合，治疗难治性微卫星稳定(MSS)、BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，数据在2022年胃肠道研讨会(GI)期间公开。

　　结果非常出色，三联方案治疗的患者，整体缓解率为50%，疾病控制率更是高达96%。

　　EGFR：难治靶点得到重视

　　提到结直肠癌的EGFR抑制剂，最经典的自然是西妥昔单抗，上面几个靶点的联合用药方案中都离不开西妥昔单抗。但除了这款药物以外，另一类专门针对部分EGFR突变亚型的药物，正逐渐成为研发的重心。

　　1、JMT-101:控制率最高100%

　　我国自主研发的JMT-101，已经在结直肠癌的治疗中取得了比较理想的试验数据。根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，整体缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　在研新药临床招募进行中,机会不容错过

　　看过上述多款新药，相信大家已经颇为意动，十分希望能够立刻用上一款能够延长生存期的新药、好药。基因药物汇为大家整理了部分正在招募国内结直肠癌患者的临床试验项目，为大家提供申请新药试验的途径。

　　大家可以通过基因药物汇提交病例，由我们的专业老师评估患者病情，进行初步的入组筛选。项目较多，限于篇幅，我们仅列出部分具有代表性的药物：