靶向NTRK的广谱抗癌抗肿瘤药物疗效如何,哪些患者应该检测NTRK基因融合突变,NTRK检测怎么做

　　广谱抗癌药临床案例

　　“治愈系抗癌药”拉罗替尼和恩曲替尼的热度缓慢褪去，CAR-T细胞免疫疗法的热度再袭来，如此几波新闻浪潮之后，许多患者的脑海中都留下了这样一个新的概念，“实体瘤”。

　　原来癌症不仅仅可以按照起源的部位分类，也不仅仅可以按照病理分型来分类。对于一些药物来说，许多类型的癌症可以简单地以“实体瘤”和“非实体瘤”来区分，并以突变类型论治!

　　当然，目前还只有一部分特殊的突变类型，才可以采用这样特殊的治疗药物。

　　我们首先和大家一起分享两位患者的案例，这些患者就发现了这样“特殊”的突变，凭借“广谱抗癌药”获得了非常长期的缓解。

　　01、29岁,临床试验中的新药给她带来了三年的无癌生命

　　2015年，一位29岁的女子因为大量月经出血入院接受检查。影像学检查结果显示她的宫颈有一个15×10厘米大小的肿块，随后的子宫切除术以及活检显示，该肿块属于肉瘤。基因检测的结果发现了NTRK3-SPECC1L嵌合重排。当时，对于这一类型的癌症，患者的选择是放化疗。

　　患者接受了五个周期的阿霉素/异环磷酰胺辅助放疗。2016年，她在检查中发现了肺转移，并接受了2个周期的吉西他滨/多西他赛治疗，但遗憾的是，她对于这一方案并不敏感，病情一直在进展。

　　至2017年，患者参加了拉罗替尼的Ⅰ期临床试验，每天两次接受100 mg的拉罗替尼治疗，病情终于得到了明显的改善!在她用药的3年里，没有任何影像学或者临床症状的进展，也没有明显的副作用。

　　02、81岁高龄患者、肝转移，缓解13个月

　　另一个案例当中的患者，癌症类型比较罕见，属于胰腺腺泡细胞癌，是一种罕见的胰腺外分泌恶性肿瘤。

　　患者确诊时已是81岁高龄，伴有胰周淋巴结肿大，不过患者状态不错，接受了手术切除，但在术后一个周期的吉西他滨辅助治疗之后，因为耐受性比较差而停止了治疗。

　　6个月后，患者疾病再次进展，这一次仍然选择了吉西他滨治疗，但降低了剂量。患者的胰周淋巴结大小持续增加，6个周期的治疗后，方案更换为吉西他滨+白蛋白紫杉醇(Nab-紫杉醇)。

　　联合方案使用仅4个周期之后，患者疾病持续进展，并且发生了新的肝转移。此时的基因检测结果显示患者存在SEL1L-NTRK1融合突变，因此患者开始使用拉罗替尼。

　　和前一案例当中的患者一样，这位患者使用的方案为标准的100 mg剂量每日两次方案。至案例发布时，患者已经接受了13个月的治疗，影像学缓解效果良好，没有出现严重的不良反应。

　　两位患者的癌种完全不相同，但是都凭借着拉罗替尼这同一款药物的治疗获得了长期的缓解——这正是“广谱抗癌药”最大的特点之一，“异病同治”。

　　靶向治疗以及免疫治疗药物的诞生，代表着癌症精准治疗时代的开启，意味着人们对于癌症的治疗手段的认知，正式从器官和细胞的层面发展到了分子层面，创造了一种全新的癌症分类模式。原本不同的癌症，由于相同的驱动基因突变，可以被归于同一类。而广谱抗癌药的诞生正是这种分子层面研究不断发展的成果，为药物的研发与管理开创了全新的局面。

　　而对于癌症患者们来说，广谱抗癌药的问世带来的最大变革就在于，不论患者的原发部位是哪里，都能从这些药物的治疗当中获益，不必再等待每一个适应症逐步获得批准。

　　尤其是对于一些“小癌种”来说，由于患者数量少、临床试验项目少，原本等待一款新药上市遥遥无期，现在却可以因为“实体瘤”适应症而得到一款“救命药”了。

　　哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起

　　NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。

　　但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。

　　图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低;红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。

　　从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上;在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%;在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。

　　按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者(或患儿)，完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。

　　当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。

　　哪些患者应该检测NTRK融合突变

　　事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。

　　除此以外，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂，在各类型的癌症的治疗中，均展现出了非常出色的效果。

　　哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测

　　NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。

　　参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司(Bayer)专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术(NGS)等。

　　这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的检测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。

　　不过NGS检测的价格与其它方案相比有些昂贵，且各类NTRK抑制剂均未在国内上市，患者仅能选择临床试验或出国治疗等方案，后续治疗很可能比较困难。大家可以根据自身的需求以及疾病特点，尤其是后续用药以及参与临床试验的计划来选择检测方案，也可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估，在专业老师的指导下做出更合适的选择。

　　NTRK抑制剂的疗效如何

　　根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　除此以外，部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大，治疗存在脑转移的患者，颅内病灶缓解率最高可以达到100%!

　　目前尚未完成患者入组，只有少部分数据公开的TPX-0005，当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。可以说，NTRK抑制剂这整个“大家族”，能够获批上市的药物都是疗效非常出色的。

　　目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂

　　拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前，这两款药物的患者招募基本完成，剩余名额极少，但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目，享受同类药物的治疗。

　　目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂，包括我国自主研发的第一代NTRK抑制剂AB-106、TL118，以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂中进口药物TPX-0005、我国自主研发药物ICP-723、SIM-1803、HG030等。

　　其中，部分药物已经在前期临床试验中取得了不亚于拉罗替尼及恩曲替尼的出色疗效，大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心接受评估，根据自身疾病特点，在专业顾问的指导下选择合适的项目。