聊城"假药案"中的这款多靶点抗癌抗肿瘤药物Cabozantinib(Cabometyx、卡博替尼),你了解吗?

　　聊城"假药案"终结

　　相信大家都听说过2019年轰动一时的聊城“假药案”。

　　截图自百度百科

　　2019年3月，公安部门的侦办结果认为，陈宗祥医生不构成犯罪，终止侦查。但这场事件就像一个导火索，将“购买和使用进口药”这件事放在了明面上。

　　近段时间，因为包括 @肿瘤内科张煜医生 和 @烧伤超人阿宝 在内的多位医学类大V加入了话题的讨论，以及患方当事人亲属的参与，这一事件的热度再次长时间走高。

　　直到两天前、也就是今年2月19日，张煜医生贴出长文道歉;这场跨越了三年之久的事件，最终在今天早上7点半，以医方当事人陈宗祥医生的女儿发布长文章回应而落下了帷幕。

　　相信大家都已经从各个渠道了解过整个事件的始末，那么我们在此就不做赘述。当然，就算是没关注过这个事件的读者，恐怕也听说过2018年的《我不是药神》这部电影。

　　因为《药神》这部电影带来的社会反响，以及聊城“假药案”中暴露出来的问题，2019年8月发布的新版《药品管理法》当中做出了一项巨大的改变——进口的、未获批的境外新药，将不再按照“假药”论处了。

　　“少量进口”，情节较轻的，可以减轻处罚;未造成伤害或延误治疗的，可以免予处罚。换句话说，像聊城“假药案”这样将进口药一律认定为“假药”的事件，按照新的《药品管理法》，理论上将不会再出现。

　　作为一个专注肿瘤药物科普的平台，这一次，我们想给大家讲的是，曾居于整个事件中心的这款药物，卡博替尼，以及这个事件给患者们带来的改变。

　　九个靶点的抗癌"万金油"卡博替尼

　　卡博替尼(Cabozantinib，Cabometyx)这款药物经FDA批准上市得很早，它最大的特点在于靶点非常多，囊括了c-MET、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT至少九大靶点。

　　与其它绝大部分靶向药物列在一起，卡博替尼的靶点目录长得惊人。我们都知道非小细胞肺癌常用药当中的克唑替尼就是一个多靶点的“万金油”药物(ALK/ROS1/c-MET/MST1R)，除了适应症范围内的ALK和ROS1以外，几款c-MET抑制剂获批之前，克唑替尼还常被用于治疗各类MET异常的非小细胞肺癌。而卡博替尼的靶点比克唑替尼还要多。

　　这样多靶点的特点，给卡博替尼带来了“万金油”一样的特质，经常被称为抗癌“多面手”，适应症涵盖了肝癌、肾癌、甲状腺癌等，在软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌以及肠癌等多类实体瘤的治疗当中，也有经试验证实的不错疗效。

　　1、肾细胞癌

　　2021年1月，FDA批准了纳武单抗与卡博替尼的联合用药方案，用于一线治疗晚期肾细胞癌患者。

　　根据CHECKMATE-9ER试验的结果，接受纳武单抗+卡博替尼治疗的患者中位无进展生存期16.6个月，整体缓解率55.7%，均显著超过了舒尼替尼治疗的患者的8.3个月和27.1%。

　　除此以外，卡博替尼方案二线治疗曾经接受过免疫检查点抑制剂治疗的肾细胞癌患者，也有一些比较有参考性的数据公布。

　　2022年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会上发布的最新数据。其中一线使用了伊匹木单抗+纳武单抗“O+Y”组合的患者，二线卡博替尼治疗的中位总生存期为21.44个月;一线使用免疫检查点抑制剂+抗血管生成抑制剂方案的患者，二线卡博替尼治疗的中位总生存期为15.68个月。

　　如果患者一线使用了其它的方案，二线卡博替尼治疗的中位总生存期为18.41个月。

　　2、肝癌

　　2019年1月，FDA批准了卡博替尼用于治疗肝癌的适应症，该批准基于Ⅲ期CELESTIAL试验的结果。

　　受试患者的肝功能完好(Child-Pugh A期)，曾经接受过包括索拉非尼在内的，1~2种针对肝癌的全身性治疗后疾病进展。卡博替尼治疗显著延长了患者的中位总生存期(10.2个月 vs 8.0个月)以及中位无进展生存期(5.2个月 vs 1.9个月)。

　　3、甲状腺癌

　　2021年9月，FDA宣布批准了卡博替尼的新适应症，用于治疗12岁及以上的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌成年及儿童患者，这些患者应在前线抗VEGF靶向治疗后进展且放射性碘难治。

　　该资格的授予基于Ⅲ期COSMIC-311试验(NCT03690388)的结果。接受安慰剂治疗的患者，无进展生存期仅仅维持了1.9个月;接受卡博替尼治疗的患者，中位无进展生存期长达11.0个月。

　　1.9个月和11.0个月，卡博替尼的无进展生存期达到了安慰剂的近6倍，提升幅度接近5倍!

　　除此以外，研究者表示，接受卡博替尼治疗的意向性治疗人群中，76%的患者病灶大小有缩小，而接受安慰剂的患者中仅有29%。

　　4、非小细胞肺癌

　　在非小细胞肺癌这个适应症上卡博替尼尚未获批，但已经有了一些比较具有参考性的数据。

　　举例而言，对于已经接受过免疫检查点抑制剂(包括PD-1抑制剂等)治疗并进展的患者来说，卡博替尼能够抑制与免疫细胞反应相关的部分激酶，进而再次增强患者对于免疫检查点抑制剂的反应。这种理论在肾癌和肝癌当中已经得到了验证，在非小细胞肺癌这个适应症上，小型的COSMIC-021试验给出了一些有价值的数据。

　　卡博替尼+阿特珠单抗治疗的整体缓解率为23%，疾病控制率为83%，中位缓解持续时间为5.6个月。

　　5、肠癌

　　在结直肠癌适应症上，卡博替尼与帕尼单抗(一款肠癌常用EGFR抑制剂)治疗KRAS突变阴性的结直肠癌临床试验有一些值得参考的数据，此外，在部分小型试验当中，卡博替尼单独治疗标准治疗失败的转移性结直肠癌也有不错的效果，疾病控制率72.7%。

　　6、膀胱癌

　　这次事件当中的患者，情况有些特殊。根据目前能够查找到的信息，以及几位当事人的描述，患者属于多部位原发肿瘤的患者，包括小细胞肺癌和膀胱癌。

　　陈医生向他推荐卡博替尼时的主要依据，是卡博替尼治疗膀胱癌的部分试验结果。举例来说，在一项发表于《柳叶刀肿瘤学》上的小型Ⅱ期试验当中，纳入42例“重度治疗”(也就是接受过多种方案治疗、当前无标准方案选择)的患者接受卡博替尼单药治疗，整体缓解率为19%，临床获益率64%。

　　其中对于骨骼受累的患者，中位无进展生存期为3.7个月，6个月和12个月无进展生存率分别是37%和10%;中位总生存期为8.1个月，6个月和12个月生存率分别为64%和26%。

　　"抗癌多面手"尚未进入中国,怎么办

　　但目前为止，卡博替尼仍然没能在中国申报上市。

　　从聊城事件当中，我们能够清晰地看到医生希望帮助患者找到更好的治疗方案的无私关切之情，但也能够看出，未在中国患者群体中进行临床试验验证疗效与不良反应、未获得中国批准上市的药物，在患者私下应用的时候，完全可能会出现各种各样的严重后果，必须慎重。

　　从患者的角度来说，自行购药用药，每一个步骤都存在着难以察觉的风险。从各种渠道购得的药物是否正规?患者自身选择的用量是否合适?甚至于，如果没有在这方面用药经验丰富的专家指导，患者很难正确判断自己的疾病是否符合这种药物的适应症、自己的体力状态及前期不良事件发生的历史是否会影响后续这种药物的治疗，极有可能用错药。

　　这诸多风险结合起来，像上面那个案例当中一样，最终导向了最坏的结局。

　　但是，但凡有一丝的治疗希望，我们都希望患者能够牢牢地抓住。遇到这种未上市的新药，患者应该怎么办呢?

　　第一、根据2019年更新后的《药品管理法》,在国外上市的新药,部分情况下,在国内使用可以不被视为"假药"了

　　针对这一策略，我们国家已经在部分地区建立了“医疗先行区”，让患者能在国内合法地获得并使用国内尚未上市的进口药。举例来说，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区首先进行了相关的尝试，目前患者已经可以通过先行区的医院获得进口药物的治疗。限于篇幅，具体情况我们在这里不做赘述，如果大家有需要，可以联系临床新药招募中心了解详情。

　　第二、患者可以选择接受临床试验,或者同类药物的临床试验

　　以卡博替尼为例。目前这款药物还没有踏入中国市场，但国产的同类型药物的临床试验可完全不少。这些药物是已经经过了早期验证，并且有专门负责的专家时时监控患者的疾病发展，绝不会放任病情发展至无可挽回的地步。希望参加临床试验的患者，可以联系临床新药招募中心，经过中心医生初步评估，筛选有机会申请的新药临床试验项目。

　　第三、患者可以选择国内、国际的专家会诊,由国内外权威专家提供治疗指导

　　国内专家更加了解国内癌症治疗的前沿手段、更熟悉国内患者实情，而经过FDA批准并应用多年的药物，国外专家的用药经验会更加丰富一些。如果患者的需求强烈，也可以寻求国内外专家的会诊。由这些权威的专家、患者自己的主治医生以及患者或家属三方共同讨论，结合患者的病情与实际需求，真正做到“多学科团队诊疗”，为患者分析出最合适的用药方案。

　　这三类方法适合不同的患者，没有优劣之分，患者们可以结合实际需求选择。不论是想参加国产药物的临床试验，还是希望了解外国专家会诊的方案，都可以联系我们，中心的老师们非常荣幸能够帮助癌症患者们寻找一种更优质的方案。