肺癌靶向药为什么会出现耐药的原因有哪些,怎么样判断靶向药耐药,如何判断靶向药是否耐药,靶向治疗靶向药耐药后怎么办

　　肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。

　　近十年来，靶向药逐渐异军突起，发展壮大，迅速成为肿瘤治疗界的“新宠”，大有取代放化疗手段的趋势。这并不仅仅取决于靶向药的直接疗效，更多的是得益于靶向药的低毒及副反应小等优势。

　　据无癌家园的专家介绍道：根据患者的基因突变，医生决定用特定药物的靶向治疗在肺癌中已经成为一种有效的治疗手段。截止到目前为止，已经有阳性意义基因突变的肺癌患者，已经达到非小细胞肺癌患者总数的70%，这意味着将有70%的非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到对应的靶向药物，从而延长生存周期，提高生存质量。

　　靶向药为什么会出现耐药

　　然而我们必须认清一个问题：靶向治疗并不能根治肺癌，几乎所有的靶向药最终都会出现耐药现象，只是患者出现耐药的时间各不相同。有些患者服用一种靶向药可能5年甚至更长时间都有效，而有些患者可能吃靶向药一两个月就耐药了。不得不说，出现耐药问题成了横亘在肺癌患者治疗过程中的“拦路虎”!

　　那么，为什么会出现耐药呢?这是因为引起癌细胞的基因并非一个，目前已知的就有几十个基因突变;而且除了常规突变外，还合并着其他基因突变，这种合并突变会给肺癌患者的治疗带来很大的困难，有些突变是优势，有些突变相对弱势。当检测到优势基因后，采用针对这一基因突变的靶向药就能达到很好的预期效果。

　　但是癌细胞非常狡猾，当优势基因被抑制后，就会将相对弱势的基因转化成优势基因，癌细胞又会卷土重来。

　　通俗点讲，如果把肿瘤比作一个黑社会组织，占主导地位的致癌突变好比组织内相对重要的几个头头(主要致癌突变)，当警察(靶向药)抓到罪魁祸首的几个头目后，黑社会可能会有一段时间的元气大伤，但是过段时间剩下的成员(其他致癌突变)还会涌现出新的头目，黑暗势力再次崛起。

　　此外，另外一个原因就是肿瘤的异质性。简单点说就是同一种肿瘤可能存在不同的基因型和亚型的细胞，但是会在不同的个体身上表现出不一样的治疗效果及预后。与此同时，肿瘤细胞团携带的基因会发生动态变化，也就是咱们通常说的出现基因突变，会使其对靶向药变得不敏感。

　　靶向药耐药分哪几种?如何判断靶向药是否耐药?

　　耐药又称为抗药性，靶向药的抗药性一旦产生，其作用效果会明显降低，如果继续服用，不仅对治疗效果无效，还会增加药物产生的副作用。

　　靶向药耐药通常分为原发性耐药和继发性耐药。

　　1、原发性耐药：指的是患者本身虽然存在EGFR靶点突变，但由于天然存在KRAS基因突变，导致吉非替尼和盐酸厄洛替尼片等一类靶向药治疗效果不好，使用4~5个月即产生耐药。

　　2、继发性耐药：在靶向药治疗过程中，由于该靶点信号通路持续受到药物抑制，肿瘤为了逃避药物作用产生其他基因突变，抑制靶向药对EGFR靶点的治疗作用，从而导致耐药。通常用药有效时间在5个月以上。

　　如何判断是否出现靶向药耐药

　　1. 通常耐药时，靶向药控制不住肿瘤生长，会导致肿瘤增大，或远处转移，这时患者会出现一定的症状，如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽，或者脑转移后患者会头晕、头痛，无原因引起的呕吐，骨转移患者会出现疼痛、压迫神经等症状，此时患者需要警惕。

　　2. 对于可能发生耐药的患者，最好的方法就是定期去医院复查。通过肿瘤标志物和影像学检查判断靶向药是否耐药，及时更换治疗策略，以免耽误病情。

　　当靶向药耐药时,可分为几种情况

　　1、缓慢耐药

　　肿瘤体积未见缩小，肿瘤标志物略有升高，此时应定期观察，继续服药。

　　2、局部耐药

　　原发病灶控制很好，有缩小迹象，但远端发生转移(如脑转移、骨转移等)，此时靶向药还继续有效，只需对局部症状进行治疗即可。

　　3、爆发性耐药

　　肿瘤体积明显增大，肿瘤标志物上升较快，伴随局部转移，患者症状加剧，说明靶向药物无法控制肿瘤，此时一定要更换治疗方案，最好不要再继续服用之前的靶向药了。

　　如何判断耐药产生的原因?耐药后该怎么办?

　　通常来讲，对于所有服用EGFR-TRI药物出现疾病进展的肺癌患者都应该进行二次活检。

　　1. 再次明确病理诊断，判断是否为新原发癌或癌症复发。

　　2.进行第二次基因检测，明确是否为基因再次突变导致的耐药，同时检测是否有新的靶向治疗方案。

　　二次活检可以及时发现疾病进展、揭示耐药机制，制定合适的后续治疗方案。二次活检主要分为组织活检和液体活检。组织活检主要分为开胸手术活检、支气管镜活检和经皮肺穿刺活检。针对无法获取肿瘤组织的患者可以选择基于血液NGS基因测序技术的液体活检以获得进一步治疗的机会。

　　无癌家园建议肺癌患者：

　　1、至少接受相关基因的十几个检测。2、最好一次性接受癌症全基因检测(几百个相关基因)，这样能够获得更多与治疗相关的药物信息和临床试验信息。

　　考虑经济因素的患者可以重点检测指南推荐的靶点。但是随着基因检测技术的进步和成本的下降，国际医学专家更加强调肺癌患者做更多的基因检测，最好一次性做癌症全基因检测帮助患者获得更全面的治疗信息。

　　目前无癌家园为了降低基因检测费用，提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会，特地开展“方舟援助计划”!想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部，了解方舟计划的具体内容。

　　【适合人群】

　　●确诊癌症后还未做过基因检测;

　　●已经做过国内基因检测，由于检测不全面或其他原因，未检测出突变靶点或相关药物的癌症患者;

　　●已做过国内基因检测并服用过靶向药物，但出现耐药，需要更换靶向药物的癌症患者。

　　靶向药耐药后怎么办

　　肺癌患者靶向治疗耐药的分子机制逐渐被人们所了解，针对不同基因突变采取不同的处理方案，大致治疗流程如下。

　　01、EGFR基因突变

　　02、ALK基因突变

　　FDA 批准布格替尼用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的 ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者;劳拉替尼用于治疗先前接受过一种或多种 ALK抑制剂的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。

　　03、ROS1基因突变

　　04、其他基因突变

　　BRAF、MET 、HER2 、RET 、KRAS 基因突变较罕见，一般见于 EGFR-TKI 治疗耐药后，行基因检测发现，采取相应治疗措施。

　　1. BRAF基因突变：针对 BRAF V600E的肺癌患者，FDA 获批了达拉菲尼联合曲美替尼的治疗方案。

　　2. MET 基因突变：推荐 EGFR及MET靶向药物联合治疗。

　　3. HER2基因突变：可使用T-DM1、吡咯替尼和波奇替尼，NCCN 指南推荐以 T-DM1 为主。

　　4. RET基因突变：NCCN指南推荐凡德他尼和卡博替尼。

　　5. KRAS基因突变：使用作用其下游分子的药物(MEK抑制剂曲美替尼联合单药化疗、CDK4/6抑制剂玻玛西尼)或免疫治疗。

　　机不可失!2022非小细胞肺癌22款"续命"新药临床招募中

　　众所周知，肿瘤患者的抗癌过程是与时间的赛跑，国际肿瘤新药从在国外上市到国内投入临床使用的“时间差”，直接影响治愈率和生存率，成为很多患者熬不过去的坎儿。通常情况下这些上市的抗癌新药大多远在美国，价格昂贵，被称为“昂贵的国外专利药”。中国只有少数经济条件雄厚的患者能够前往美国接受治疗，而多数癌友们只能望药兴叹，白白错过最佳的药物治疗时机。

　　据国家癌症中心数据显示，中国以22%的人口占全球癌症新发人数的21.79%以上，对最新抗癌药的需求量巨大。尽管国外新药审批上市正在提速，上市周期长，数量少是现实，与临床需求之间仍存在巨大缺口，国内患者“新药难求”的困境一直存在。

　　近几年，随着政府的重视，我国加快了抗癌药入市和研发的步伐，国内抗癌新药的研发速度也呈现井喷状态。好消息是，目前国外上市的以及中国自主研发的几款针对肺癌EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK靶点的抗肿瘤新药，开始招募国内患者了!

　　这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这些效果更好，堪称天价的抗癌新疗法!想申请的患者可以联系无癌家园医学部进行初步评估，我们也将及时为大家提供招募信息。

　　小编有话说

　　所以，当肿瘤患者确诊后，千万不要慌，寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，详细了解自己的病情，对症治疗，不能偏信民间偏方，更不能相信保健品可以治疗癌症，正规的肿瘤医院，权威的肿瘤专家才是癌症患者最正确的选择!

　　如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。

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