美国CAR-T疗法治疗晚期胃癌两次回输,首位患者成功达到完全缓解

　　在经历手术，各种全身化疗方案，腹腔热灌注等治疗后病情仍在不断进展的美国晚期胃印戒细胞癌患者，接受中国首创的Claudin18.2 CAR-T疗法后肿瘤靶病灶完全消失，评效达到完全缓解(CR)，并且达到MRD阴性!这个案例发表在国际重磅期刊《BMJ》上，也是截至目前为止，海外报道的首例Claudin18.2 CAR-T治疗后达到完全缓解的胃癌患者!中国CAR-T疗法造福全球患者，见证完全缓解奇迹!

　　放眼全球，根据2022年全球癌症统计数据显示，胃癌在全球新发癌症病例和死亡病例中均位居第五位，成为威胁人类健康的公敌!其中，转移性胃癌患者，特别是印戒/弥漫性组织亚型患者，由于消化功能紊乱，会出现严重的合并症，可用的有效化疗治疗方案很少，预后很差，迫切需要有效的治疗方案。

　　终于，中国研究人员成功研发了国际上首个针对胃癌，胰腺癌等实体瘤特异性靶点 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041(Satri-cel )，2020年7月，美国FDA正式批准了中国的CAR-T疗法CT041开展临床实验 ( NCT04404595 )，在包括MD安德森，梅奥诊所等6家知名的癌症中心进行，众多美国的晚期胃癌患者已成功入组。近期，美国一家癌症中心报道了一位幸运的患者达到完全缓解的案例，非常振奋人心!

　　两次CAR-T细胞回输,美国首位晚期胃癌患者成功达到完全缓解

　　2019年12月，不到30 岁的M先生确诊为晚期胃癌--低分化印戒细胞，HER2 不明确，肿瘤已经转移到了膀胱顶和腹膜壁，已经出现胃壁增厚和腹水，这一切的诊断都证明他的预后不佳。

　　在接受了4种全身毒性化疗方案以及多次细胞减灭手术联合腹腔热灌注化疗 (HIPEC) 后，病情仍在在不断进展。

　　糟糕的是，他的腹膜组织逐渐脆弱并且出现了胆汁反流以及进行性腹腔内肠梗阻，只能依靠全肠外营养提供支持。尽管身体情况不断恶化，多种合并症，M先生仍然保持乐观坚强，全天保持活跃，完成自己的日常生活活动，并在能力范围内协助家人。

　　为了挽救他的生命，医生用他存档的肿瘤组织进行免疫组化检测，幸运的是，结果显示CLDN18.2 阳性 。医生兴奋的告诉他，一项临床试验正在评估一种中国研发的国际上首个针对胃癌，胰腺癌等实体瘤特异性靶点 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041(Satri-cel )已发表的临床数据显示出良好的安全性和有效性，是目前全球唯一一款在中国和美国获得临床试验许可(IND)的CLDN18.2 CAR-T细胞治疗。

　　它与M先生尝试过的任何方法都不同：这是一种由免疫细胞(称为 T 细胞)组成的“活体药物”。医生从患者自身提取针对 T 细胞，并在之后24小时内运输回工厂，为M先生“量体定制”精准的靶向杀瘤武器。医生说，经过基因工程的编辑和扩增，将产生数百亿能精准杀伤胃癌细胞的“特种”T细胞大军，一旦进入体内，会启动疯狂扫荡的模式，将癌细胞杀个干干净净。

　　2021年5月，M先生签署了知情同意接受了这项革命性疗法的临床试验。

　　2021年7月，M先生顺利接受了第一次回输，超过100亿(10.1×10^9 )个能精准识别杀伤癌细胞的特异性T细胞回输进体内，他精力充沛，每天使用医院健身房在跑步机上步行≥1 英里和举重，胆汁呕吐明显减少，拔除了鼻胃管，胃肠瘘排出量减少。腹水相关腹胀没有复发，无需进行连续穿刺放液，他可以吃一些固体食物，并在约 5 个月后首次进行直肠排便。一切一切都正在往好的方向发展。

　　2021年10月，为了达到更好的治疗效果，医生为他安排了第二次250×10^6个细胞的回输，让所有人震惊的是，在第二次回输后 仅4 周，M先生的影像检查结果显示肿瘤靶病灶竟然全部消失，达到了完全缓解(CR)，并且脾周结节和胃壁增厚完全消退，更让人无法相信的是，血液层面追踪体内残存癌细胞的ctDNA 检测结果显示为阴性，这意味着M先生体内已经没有分子残留疾病(MRD)!而且第二次回输M先生没有皮疹，他的精力水平显著提高，使他能够独立照顾孩子。在第一次 CT041 输注后 8 个月，M先生持续处于完全缓解状态!这也是海外报道的首例Claudin18.2 CAR-T治疗后达到完全缓解的晚期胃癌患者!

　　中国首创CLDN18.2 CAR-T疗法造福全球胃癌患者

　　T细胞是人体重要的免疫细胞。CAR-T简单来说，通过对患者的免疫T细胞进行改造，导入能识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的基因片段，形成CAR-T细胞，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。

　　在血液肿瘤中，研究人员已经找到了祖传的靶点——如CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，可以依靠这个靶点制造精准识别癌细胞的CAR-T细胞，为血液瘤患者带来了治愈希望。近年来，全球范围内掀起了实体瘤CAR-T疗法研发的热潮，因为谁能率先找到在实体瘤中特异性表达的抗原，制造出疗效更好、副作用更低的CAR-T治疗技术，毫无疑问将会吃到第一只螃蟹，开启实体瘤肿瘤免疫治疗的新纪元。

　　终于，中国研究人员率先打破这一瓶颈，成功开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--Satri-cel (CT041)。用于胃癌/胃食管交界处癌 (GC/GEJ) 和胰腺癌 (PC)等 Claudin18.2 阳性实体瘤。正在全球进行多项临床试验：

　　●研究者发起的试验 (CT041-CG4006, NCT03874897);

　　●针对中国晚期 GC/GEJ 的确认性 II 期临床试验 (CT041-ST-01, NCT04581473);

　　●针对中国 PC 辅助治疗的 I 期临床试验 (CT041-ST-05, NCT05911217) ;

　　●针对北美晚期胃或胰腺腺癌的 1b/2 期临床试验 (CT041-ST-02, NCT04404595)。

　　2022年1月，Satri-cel 获得美国 FDA 授予的再生医学先进疗法 (RMAT) 资格，用于治疗 Claudin18.2 阳性晚期 GC/GEJ 癌，并于 2021 年 11 月获得 EMA 授予的 PRIME 资格，用于治疗晚期胃癌。2020 年，Satri-cel 获得美国 FDA 授予的孤儿药资格，用于治疗 GC/GEJ，2021 年获得 EMA 授予的孤儿药资格，用于治疗晚期胃癌。

　　在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的“satri-cel治疗胃肠道肿瘤的1期临床试验(CT041-CG4006(NCT03874897))的最终结果显示：接受单药治疗(n=59)的胃/胃食管结合部(GC/GEJ)癌患者中：-51例患者有目标病灶：客观缓解率(ORR)为54.9%(28/51)，疾病控制率(DCR)高达96.1%(49/51)。

　　目前，中国首创 Claudin18.2 CAR-T(Satri-cel)GC/GEJ 关键 II 期临床试验患者入组也已经完成，我们期待这款卓越的疗法能够早日上市，造福更多的患者!

　　胃癌患者一定要检测的新兴靶点--Claudin18.2

　　Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达，成为近两年最具潜力的热门靶点，已有大量药物取得卓越的临床数据，为胃癌患者带来新曙光!

　　2024年6月25日，FDA批准zolbetuximab上市，联合含氟嘧啶和铂类化疗用于一线治疗治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌或胃食管交界腺癌患者。这是第一个也是唯一一个靶向治疗患有CLDN18.2 阳性这种毁灭性疾病的新选择!

　　除了上面获批的药物，还有更多的新药正在研发中，包括ADC药物、MET抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等等，大家可以根据当前疾病的发展情况以及分子分型进行选择，也可联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)了解详细招募标准，进行入组评估。

　　M108

　　试验药组：LM302注射液药

　　物介绍：CLDN18.2ADCC单克隆抗体

　　适合患者：无法手术切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表达阳性。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺。

　　TQB2103

　　试验药组：TQB2103

　　药物介绍：Claudin 18.2ADC

　　适合患者：标准治疗后不耐受或进展，需要CLDN18.2 表达检测。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺癌。

　　相信上面这些在研药物给了晚期胃癌患者新的希望，同时也能看出，随着新型临床研究的推进，对检测提出了更高要求，需要全面了解患者的基因图谱 ，已经做了检测的病友可提交病历至医学部初步评估获得用药方案及临床试验推荐。相信胃癌患者的明天会越来越好。

　　参考文献：Botta GP, Chao J, Ma H, et alMetastatic gastric cancer target lesion complete response with Claudin18.2-CAR T cells Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e007927. doi: 10.1136/jitc-2023-007927