肺癌免疫治疗,免疫疗法的进步推动了肺癌治疗的进展

　　在过去的 2 年中，来自晚期肺癌临床试验的关键数据表明，免疫疗法已经扩大了治疗多种肺癌的武器库的范围。没有可操作突变的患者的临床结果表明，抗 PD-L1 药物提供的结果与标准护理化疗方案相当或更好。

　　康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学癌症中心肿瘤内科主任兼胸部肿瘤学研究项目主任 Roy S. Herbst 医学博士在第19 届冬季肺癌年会上发表演讲，回顾了无化疗的趋势一线选择，重点探索化学免疫疗法治疗途径。

　　他表示：“肺癌不是霍奇金病，它不是一种化疗效果很好的疾病，但我认为我们在转移性疾病和早期疾病中看到了无化疗方案的进展。”

　　免疫疗法推动燃料药物开发

　　在回顾几项研究的数据时，Herbst 呼吁关注基线患者特征，重点关注 PD-L1 表达对结果的作用。对于未接受过化疗且无靶向突变的晚期疾病患者，PD-L1 表达在确定治疗途径中发挥作用。

　　“免疫疗法有很多东西;而且它有一种非常特殊的效果，早在 20 或 25 年前，我们就知道 T 细胞，我们知道 MHC [主要组织相容性复合体]，我们知道肿瘤细胞呈现出一种新抗原并与 T 细胞相互作用。现在的新事物是检查站的整体概念。”

　　Herbst 从 3 期 KEYNOTE-024 试验 (NCT0214738) 的数据开始，指出帕博利珠单抗 (Keytruda) 与铂类双药化疗在转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 PD-L1 肿瘤比例评分患者中的疗效(TPS) 至少为 50%。Pembrolizumab 以 200 mg 的剂量每 3 周静脉内给药 2 年，化疗 4 至 6 个周期。化疗后病情进展的患者被允许交叉使用派姆单抗组。

　　该试验的主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期 (OS)、总缓解率 (ORR) 和安全性。反应持续时间(DOR)是一个探索性终点。为了符合试验条件，未经治疗的 IV 期 NSCLC 患者的 ECOG 体能状态需要为 1 或更低。不允许激活EGFR突变或ALK易位。不包括未经治疗的脑转移和/或需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病的患者。

　　符合条件的患者 (N = 305) 以 1:1 的比例随机分配到派姆单抗或化疗组。派姆单抗组 (n = 154) 的患者中位 OS 为 26.3 个月 (95% CI, 18.3-40.4)，而化疗组为 13.4 个月 (95% CI, 9.4-18.3) (HR, 0.62; 95%) CI，0.48-0.81)。5 年 OS 率分别为 31.9% 和 16.3%。中位 PFS 分别为 7.7 个月(95% CI，6.1-10.2)和 5.5 个月(95% CI，4.2-6.2)(HR，0.50;95% CI，0.39-0.65)。三年 PFS 率分别为 22.8% 和 4.1%。帕博利珠单抗组的 ORR 为 46.1%，完全缓解 (CR) 率为 4.5%，而化疗组为 31.1%，没有 CR。

　　为了进一步提炼 pembrolizumab 在该患者群体中的疗效，研究人员启动了 3 期 KEYNOTE-042 研究 (NCT02220894)，以评估 pembrolizumab 200 mg 每 3 周一次，最多 35 个周期 (n = 637) 与标准护理 (SOC ) 铂类化疗最多 6 个周期 (n = 637)。患者需要有 1% 或更高的 PD-L1 TPS 和 0 或 1 的 ECOG 体能状态才有资格参加试验。主要终点是 PD-L1 TPS 至少 50%、至少 20% 和至少 1% 的患者的 OS。

　　接受 pembrolizumab 且 PD-L1 TPS 至少为 50% (n = 73) 的患者的中位 OS 为 20.0 个月 (95% CI, 15.9-24.2)，而 12.2 个月 (95% CI, 10.4-14.6) 85 名患者化疗组(HR，0.68;95% CI，0.57-0.82)。在 pembrolizumab (n = 75) 和化疗中，PD-L1 TPS 至少为 20% 的患者的中位 OS 为 18.0 个月 (95% CI, 15.5-21.5) 和 13.0 个月 (95% CI, 11.6-15.3) (n = 84) 个亚组，分别为 (HR ,0.75; 95% CI, 0.64-0.88)。对于 PD-L1 TPS 至少为 1% 的患者，79 名患者的派姆单抗队列中的中位 OS 为 16.4 个月(95% CI，14.0-19.6)，而帕博利珠单抗队列中的中位 OS 为 12.1 个月(95% CI，11.3-13.3) 87 名患者化疗队列(HR，0.80;95% CI，0.71-0.90)。

　　除了 pembrolizumab，Herbst 还转向了其他关键试验的数据，其中包括药物与靶向治疗的结合。

　　MYSTIC (NCT02453282) 是一项 3 期试验，在 IV 期 NSCLC 患者中评估 durvalumab 联合或不联合 CTLA-4 抗体与 SOC 铂类化疗，无论 PD-L1 状态如何。患者以 1:1:1 的比例随机接受 durvalumab (Imfinzi) 20 mg 每 4 周一次直至疾病进展(n = 374)，tremelimumab 1 mg/kg 每 4 周最多 4 剂(n = 372)加 durvalumab 直至疾病进展或铂类化疗(n = 372)。

　　尽管统计学意义没有统计学意义，但在 PD-L1 阳性肿瘤细胞至少为 25% 的患者中，OS 趋势倾向于 durvalumab 单药治疗而不是化疗。本组接受 durvalumab (n = 163) 的患者的中位 OS 为 16.3 个月 (95% CI, 12.2-20.8)，而 162 名接受化疗的患者 (HR, 0.76;97.54% CI，0.564-1.019;P = .036)。

　　3 期 EMPOWER-Lung 1 研究 (NCT03088540) 在未经治疗的 PD-L1 表达至少为 50 的 NSCLC 患者中评估了每 3 周静脉内给予 350 mg cemiplimab-rwl (Lybtayo) 单药治疗与 4 至 6 个周期的研究者选择化疗% 肿瘤细胞和 ECOG 性能状态为 1 或更低。该试验将 710 名患者 1:1 随机分配到治疗组。试验的主要终点是 OS 和 PFS;次要终点包括 ORR 和 DOR。

　　在意向治疗 (ITT) 人群中，cemiplimab 组 (n = 356) 与 14.3 个月 (95% CI, 11.7- 19.2) 在 354 名患者化疗组中 (HR, 0.68; 95% CI, 0.53-0.87; P = .0022)。在至少 50% ITT 人群的 PD-L1 患者中，中位 OS 未达到(95% CI，17.9-NE)，而 cemiplimab 和化疗队列的中位 OS 为 14.2 个月(95% CI，11.2-17.5)。HR，0.57;95% CI，11.2-17.5)。

　　最后，Herbst 提请注意来自 IMpower110 (NCT02409342) 试验的数据。3 期临床试验评估了每 3 周 1200 mg 剂量的 atezolizumab 与铂类化疗在未接受过化疗、显示 PD-L1 表达的 IV 期 NSCLC 患者中的比较。实验组患者继续治疗直至疾病进展或临床益处丧失，对照组患者继续治疗直至疾病进展。主要终点是野生型(WT)人群的 OS。

　　在表达 TC3 或 IC3 WT 的患者中，阿特珠单抗 (n = 107) 和化疗 (n = 98) 的中位 OS 为 20.2 个月 (95% CI, 17.2-27.9) 和 14.7 个月 (95% CI, 7.4-17.7)手臂，分别(HR，0.76;95% CI，0.54-1.09)。atezolizumab 组的 12 个月 OS 率为 66.1%(95% CI，57.1%-75.1%)和 52.3%(95% CI，42.2%-62.4%)。

　　在没有化疗的副作用的情况下，免疫疗法治疗方案为晚期疾病患者提供了更易于管理的治疗方案。

　　化疗组合

　　随着作为单一疗法治疗选择的成功，Herbst 指出，将免疫疗法与化学疗法相结合的基本原理有可能成为患者护理的支柱。Herbst 引用了化学疗法和免疫疗法的不同作用机制，可以协同减少肿瘤产生的 T 细胞抑制物质，并改变肿瘤屏障以允许 T 细胞穿透。

　　“联合疗法可减少肿瘤体积并导致单独的杀伤机制，”Herbst 说。“化学疗法和免疫疗法可能至少是相加的。它减少 T 细胞抑制物质，改变肿瘤屏障，以可能增加免疫原性的方式杀死肿瘤细胞，并改变 T 细胞信号传导。这就像重置，你正在重置肿瘤——这是一种霰弹枪方法。总有一天，我们会更 精确一点，并且会确切地知道我们想要在微环境中抑制什么。”

　　KEYNOTE-189 (NCT02578680) 是一项在 IV 期非鳞状 NSCLC 患者中比较一线派姆单抗加化疗与安慰剂加化疗的 3 期试验。患者的 ECOG 体能状态必须为 1 或更低，并且没有可操作的EGFR或ALK突变才有资格。试验的主要终点是 OS 和 PFS;次要终点包括 ORR、DOR 和安全性。

　　实验组 (n = 406) 的患者每 3 周接受一次派姆单抗 200 mg 和化疗。对照组(n = 206)遵循相同的给药方案，用安慰剂代替派姆单抗。患者继续研究直到疾病进展或不可接受的毒性，允许与安慰剂交叉。

　　联合组未达到中位 OS(95% CI，NE-NE)，而安慰剂组为 11.3 个月(95% CI，8.7-15.1)(HR，0.49;95% CI，0.38-0.64;P < . 00001)。中位 PFS 分别为 8.8 个月(95% CI，7.6-9.2)和 4.9 个月(95% CI，4.7-5.)(HR，0.52;95% CI，0.43-0.64;P < .00001)。ORR 分别为 47.6% 和 18.9%。

　　IMpower 150 3 期研究 (NCT02366143) 在 IV 期或复发性转移性非鳞状 NSCLC 患者中单独检查了 atezolizumab 和贝伐单抗以及联合化疗。联合化疗(n = 402)和贝伐单抗和化疗(n = 400)以每 3 周静脉注射 1200 mg 的剂量给予 Atezolizumab。还有一个贝伐单抗加化疗组(n = 400)。

　　关于 PFS 的共同主要终点，阿特珠单抗和贝伐单抗加化疗组的中位数为 8.3 个月(95% CI，7.7-9.8)，而贝伐单抗加化疗组为 6.8 个月(95% CI，6.0-7.1) (HR，0.59;95% CI，0.50-0.70;P < .0001)。随访时间约为 20 个月，12 个月的 PFS 率分别为 38% 和 20%。

　　Atezolizumab 和贝伐单抗加化疗在 OS 的另一个共同主要终点方面也优于贝伐单抗加化疗。中位 OS 分别为 19.2 个月(95% CI，17.0-23.8)和 14.7 个月(95% CI，13.3-16.9)(HR，0.78;95% CI，0.64-96;P = 0.164)。18 个月的 OS 率分别为 53% 和 41%。

　　此外，无论 PD-L1 表达状态如何，atezolizumab 和贝伐单抗加化疗均显示可增加 OS。PD-L1 高(TC3 或 IC3)患者在接受阿特珠单抗和贝伐单抗加化疗(n = 71)治疗时的中位 OS 为 25.2 个月，而在 65 名患者贝伐单抗加化疗亚组中为 15.0 个月(HR，0.70;95 % CI，0.43-1.13)。在 PD-L1 低的患者(TC1/2 或 IC1/2)中，中位 OS 分别为 20.3 个月(n = 121)和 16.4 个月(n = 105)(HR，0.80;95% CI，0.55-1.15) . PD-L1 阴性患者的中位 OS 分别为 17.1 个月(n = 167)和 14.1 个月(n = 177)(HR，0.82;95% CI，0.62-1.08)。