肺癌HER2突变靶向药,抗体偶联(ADC)药物为难治性肺癌患者带来希望

　　肺癌HER2突变靶向药

　　我们都知道EGFR突变在非小细胞肺癌当中非常常见，几乎占到了三成甚至更多。但在这些常见突变之外，还有很多相对罕见的突变类型，其中一部分类型的患者，疗效尚不能满足期望。

　　对于这部分患者来说，新的治疗方案意味着新的生存机会。尤其是对于那部分尚且没有针对性治疗手段的患者来说，很可能是一次彻底的逆转。

　　在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2突变的检出率约为1%~5%，HER2扩增的检出率约为2%~6%。

　　早期，化疗以及少数泛HER抑制剂(它们通常是EGFR即HER1突变患者的选择)治疗是这些患者的首选，但是疗效很差，包括达克替尼、来那替尼、阿法替尼在内的几款靶向药物，缓解率仅有0~14%左右。

　　近期，新药的问世，尤其是其中部分新型ADC药物的加入，终于让这部分患者的疗效迎来了一次巨大的飞跃!

　　01、阿法替尼:缓解率13%,总生存期23个月

　　阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道，随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示，在23例疗效可评估的患者中，整体缓解率为13%，疾病控制率57%;中位缓解持续时间6个月，中位总生存期23个月。

　　阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物，但根据已有的治疗结果，阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期，疗效并不够理想，仍然需要更多更具靶向性的治疗方案。

　　02、达克替尼:缓解率12%

　　达克替尼是一款泛HER抑制剂，其靶标包括EGFR、HER2以及HER4等。2015年，一项发表于Annals of Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果显示，在26例HER2外显子20突变的患者中，达克替尼治疗的整体缓解率为12%;试验中纳入的另外4例HER2扩增患者均未能达到临床缓解。

　　03、波奇替尼:缓解率50%,中位无进展生存期5.1个月

　　波奇替尼同样是一款EGFR与HER2双靶点的药物。2021年12月，药企已经针对HER2外显子20插入突变非小细胞肺癌的适应症向FDA提交了申请。

　　根据目前已经公开的数据，波齐替尼治疗的整体缓解率为27.8%，疾病控制率为86.1%;中位缓解持续时间为5.1个月，患者的中位无进展生存期为5.5个月。

　　04、吡咯替尼:缓解率最高53.3%,中位无进展生存期6.4个月

　　吡咯替尼是一款泛HER的小分子多靶点药物，可以抑制EGFR、HER2及HER4。在一项Ⅱ期临床试验中，15例HER2阳性非小细胞肺癌患者接受吡咯替尼治疗，整体缓解率为53.3%，中位无进展生存期6.4个月，中位缓解持续时间为7.2个月。

　　根据2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果，使用吡咯替尼治疗86例HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为31.7%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期6.9个月，中位总生存期14.4个月。

　　上述几款药物，都是EGFR/HER2抑制剂或泛HER抑制剂当中的经典代表。对于HER2非小细胞肺癌，这些药物有一定的疗效，但数据并不理想。不论是和非小细胞肺癌其它亚型的疗效相对比，还是和其它癌种(尤其是曲妥珠单抗的经典适应症，乳腺癌以及胃癌等)HER2亚型的疗效相对比，从二线治疗开始，就显得有些尴尬了。

　　来自欧洲的研究者曾经分析了接受不同方案治疗的HER2突变非小细胞肺癌患者的治疗结果。

　　从一线治疗开始计算，这些患者的中位总生存期为23.4个月;也就是说，只有不到一半的患者活过了2年。所有患者都接受了至少一线治疗，治疗线数的中位数是3;51.5%的患者接受了三线或更多线的治疗。

　　其中，接受了HER2抑制剂(包括曲妥珠单抗和我们将在后文中提到的T-DM1)+化疗的患者(72.3%为一线治疗)，整体缓解率为50%，中位无进展生存期5.1个月;未使用HER2抑制剂，但是接受了化疗或EGFR抑制剂治疗的患者，一线治疗缓解率43.5%、中位无进展生存期6个月，二线治疗缓解率10%、中位无进展生存期4.3个月。

　　接受HER2靶点ADC药物T-DM1治疗的1名患者，疗效非常显著。

　　上面这份报告来自一项回顾性分析。那么，在前瞻性研究当中，这类以T-DM1为代表的ADC，表现又如何呢?

　　05、T-DM1:缓解率20%,总生存期15.3个月

　　T-DM1是HER2最具代表性的抗体-药物偶联物(ADC)之一，目前主要在乳腺癌的治疗中取得了较好的疗效，在肺癌适应症上疗效比较有限。

　　根据日本中心的结果，T-DM1治疗免疫组化(ICH)3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为6.7%;中位随访9.2个月时，患者的中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为10.9个月。

　　根据美国杜克大学研究的结果，治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%，中位无进展生存期2.6个月，中位总生存期为15.3个月;治疗ICH2+的患者，整体缓解率为0%，中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期12.2个月。

　　根据美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果，治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。

　　整体来说，T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌的疗效比较有限。但纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果仍然具有一定的优势，有进行进一步研究的价值。

　　06、Enhertu:缓解率61.9%,无进展生存14个月

　　Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu，DS-8201)同样是一款靶向HER2的ADC药物，目前已经获批了乳腺癌和胃癌的适应症。

　　去年的世界肺癌大会上，研究者公开了Enhertu治疗非小细胞肺癌的最新研究结果。DESTINY-Lung01试验(NCT03505710)的研究结果显示，接受治疗的患者整体缓解率为61.9%，其中完全缓解率为2.4%，疾病控制率达到了90.5%;中位随访8个月时，患者的中位无进展生存期为14个月，中位缓解持续时间及总生存期尚未达到。

　　至今年，研究者再次更新了Ⅲ期DESTINY-Lung01试验的数据，随访时间已经达到13.1个月。在91例转移性HER2突变非小细胞肺癌患者当中，整体缓解率达到了55%，疾病控制率再次提升，达到92%。这些患者当中包括了一些比较难治的患者，例如脑转移的患者，以及接受过多种方案治疗的患者，包括各类免疫检查点抑制剂治疗。

　　同样，这款药物有响应快、疗效持续时间较长的特点。患者的平均响应时间仅有1.5个月，中位缓解持续时间为9.3个月，中位无进展生存期8.2个月，中位总生存期17.8个月。

　　这是目前为止HER2抑制剂(包括ADC药物)治疗非小细胞肺癌的临床试验中，纳入患者数量较多、且疗效比较显著的一项。目前，Enhertu已经在非小细胞肺癌适应症上取得了突破性疗法指定，即将在后期试验中针对更大的患者群体进行研究。

　　在HER2扩增的患者当中，达克替尼方案、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案、以及T-DM1方案治疗的整体缓解率，分别是0%、24%和43%，差距非常明显。此次公开新数据的DS-8201则是在T-DM1的基础上小有提升，发挥同样稳定且出色。

　　新一代的ADC药物，俨然已经成为了HER2非小细胞肺癌治疗的未来发展方向。

　　ADC药物是什么

　　相信大家都听过不少关于“生物导弹”的“传说”。

　　靶向治疗耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益;原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多……

　　抗体-药物偶联物，也就是我们常说的“生物导弹”ADC药物，是一类靶向性与疗效更超越现有的靶向治疗药物的新型药物类型。

　　这类药物以靶向药物或化疗药物为基础，添加特殊的抗体以及连接物结构，能够在靶向治疗药物“识别特定靶点”的基础上，增加“将药物送抵特定部位”的能力。一方面能够将药物浓度更好地集中于病灶部位、提升疗效，一方面能够避免药物影响正常的组织、减少副作用。

　　上图为DS-8201结构示意图

　　从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

　　其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。

　　目前，ADC研究最充分的靶点正是HER2，第一代、第二代的HER2-ADC已经在初治及耐药的各类患者的治疗中，展现出了突破性的治疗潜力。即使是已经对于同靶点的靶向治疗药物耐药的患者，也有机会从ADC的治疗当中显著获益。

　　HER2对于非小细胞肺癌有什么价值

　　HER2与EGFR(HER1)同属于HER家族，最常见的突变类型为外显子20插入突变。整体来说，HER2异常的表现方式很多。

　　大约59%的非小细胞肺癌患者存在HER2过表达，其中2%~6%的患者能够达到高表达的标准，也就是免疫组化(ICH)3+的标准。通过FISH检测，存在HER2扩增的患者占比为2%~6%，HER2突变占比为1%~5%。

　　这些患者，都有可能成为HER2抑制剂、泛HER抑制剂以及HER2靶点ADC的受益者。

　　在HER2这一亚型上，靶向治疗尚且没能像EGFR一样产生成熟的“1+3”或“2+3”序贯治疗模式，但ADC在二线治疗当中的出色发挥让我们看到了这种方案的曙光。

　　比靶向药物更有"靶向性","生物导弹"引领精准治疗新时代

　　我们常常调侃，投资者比患者更熟悉哪款药更好。

　　事实上，投资者和药企的重视，正代表了市场对于这类药物目前已经展现出的实力与未来能够表现出的潜力的认可，例如数量众多的PD-1抑制剂以及NTRK抑制剂，细胞免疫疗法，以及正在蓬勃发展的ADC。

　　作为一种精准的靶向药物更加精准的治疗方案，ADC的出现标志着靶向治疗终于上升到了一个全新的平台。

　　我们衷心希望抗癌药物研发、尤其是国内的新药研发可以有更大的突破，真正为我们的癌症患者开启一个属于我国的精准治疗新时代。