非小细胞肺癌基因突变概率和相应的新非小细胞肺癌靶向药物

　　几种非小细胞肺癌基因突变概率

　　驱动基因突变，是非小细胞肺癌发生的主要原因之一。

　　在非小细胞肺癌当中，EGFR(10%~35%)、KRAS(15%~25%)、ALK(3%~7%)、HER2(2%~4%)、ROS1(1%~2%)、BRAF(1%~3%)、RET(1%~2%)，以及AKT1(1%)、MEK1(1%)、NRAS(1%)、PIK3CA(1%~3%)等驱动基因突变是常见的致癌因素以及患者对靶向药物耐药的原因。这些类型的患者，占到所有非小细胞肺癌患者的50%以上。

　　与驱动基因突变相对应的，是能够抑制特殊靶点的“靶向药物”。理论上来说，每一种驱动基因突变的存在，都对应着一类有针对性的靶向治疗药物。

　　自2017年中国正式成为ICH成员之后，我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量，正以惊人的速度增长着。这样的变化与发展带给患者的，是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的，充满希望的新时代。

　　乘着这样的时代浪潮，一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及，为患者们带来的不只是一款新药，更是一次延长生命的机会!

　　EGFR:"上帝送给东方人的礼物"

　　EGFR抑制剂又被称为“上帝送给中国人的礼物”。这类药物在亚洲、尤其是中国患者群体当中的治疗效果格外的好，而这类突变在中国患者当中也格外常见，因而得到了这样的称号。

　　目前，已经上市的EGFR抑制剂从第一代到第三代，已经能够满足患者两个阶段的“序贯治疗”需求。且这一类靶向药在自己的适应症上几乎没有“短板”，缓解率高、缓解时间长，用于部分病情笃重的患者，例如发生了脑转移的患者，也有很好的治疗效果。

　　"1+3",中位总生存期58.0个月

　　2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月!

　　"2+3",中位总生存期47.6个月

　　同一报告中同样指出，在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。

　　而在2020年公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究中则指出，使用阿法替尼(Afatinib，Gilotrif)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%;目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间!

　　"3+X",获益患者更多

　　上述两种方案的生存期数据都非常可观，只要能够对药物响应、且坚持完成了全部治疗，那么就有将近一半的概率能够跨过5年生存这个坎。但现实世界的统计数据显示，“1+3”方案的获益人群比例大约25%，“2+3”方案更低，只有大约10%。效果虽好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那这样好的疗效也只是曲高和寡，鲜有人能够获益。

　　而奥希替尼一线治疗方案的落地，则是让患者们看到了全新的希望。

　　根据Ⅲ期FLAURA试验的结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，中位无进展生存期为18.9个月，中位总生存期为38.6个月。研究者认为，使用“3+X”的序贯方案，患者的预估中位总生存期可以超过40个月。

　　研究者指出，“3+X”方案的缓解率将远远超过“1+3”与“2+3”。以奥希替尼为一线治疗方案，优势将最大限度地体现于获益患者数量上。

　　但在这类亚型当中，仍然有着一部分患者，接受各类EGFR抑制剂治疗的效果都不太理想。这部分患者对于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂并不敏感，甚至是原发耐药，导致他们从一开始就无法考虑这些主要针对常见突变亚型患者的序贯治疗方案。

　　EGFR ex20ins:曾经被忽视的"难治亚型",迎来"特效药"

　　EGFR外显子20插入突变(ex20ins)在EGFR突变当中可以称得上是“臭名昭著”。

　　EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。

　　虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，算不上理想。对于ex20ins患者来说，目前更好的选择，就是两款已经在国外获批上市的药物以外，以及参加这一靶点药物的临床试验。

　　1、EGFR-MET双抗:缓解率与生存期,优势均显著

　　随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。

　　Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。

　　目前，针对EGFR ex20ins患者的临床试验非常多，有需求的患者，以及希望参与临床试验、尝试新药治疗的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　KRAS:曾经"不可成药",终于迎来克星

　　KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中，其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。

　　以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　面对如此的治疗“困境”，KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。

　　01、Sotorasib:首款上市,控制率80.6%

　　首款KRAS抑制剂Sotorasib的获批上市，标志着KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药物。

　　在CodeBreaK100试验中，Sotorasib(AMG-510)治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。

　　02、Adagrasib:疾病控制率超过94%

　　同为KRAS抑制剂，Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。

　　在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib(MRTX849)治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。

　　就目前已经公开的数据来看，Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib，同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。

　　03、新药已经登陆世界多国,中国患者不用等

　　对于美国的患者们来说，KRAS抑制剂已经上市，用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们，这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久，但在过程中遇到了一些困难;Adagrasib已经由国内药企引进，但临床试验仍在筹备阶段。

　　不过好在，由我国自主研发的同靶点药物也已经进入了临床试验的阶段，我国患者已经有机会用上国产创新药。目前多款药物正在招募KRAS G12C突变的各类实体瘤患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部申请参与临床试验。

　　ROS1/ALK:"钻石"突变,疗效卓越

　　ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度。这样的特点带来的结果即是，两类突变的患者可以使用同种药物，例如克唑替尼与劳拉替尼，来进行治疗，且疗效比较相近。

　　其中，克唑替尼是最泛用的第一代抑制剂，而第三代抑制剂劳拉替尼，则是具备了治疗克唑替尼耐药患者的能力。

　　但作为最广泛使用的方案，克唑替尼单药存在一个巨大的短板——这款药物的入脑效果不佳。47%的ROS1阳性患者，以及33%的ALK阳性患者，首个、也是唯一一个发生进展的部位，就是脑。

　　不论是初始存在脑转移的患者还是不存在脑转移的患者，最终癌细胞都会逐渐地向颅脑侵袭——这是一个克唑替尼“够不到”的地方，是这种方案的“致命弱点”，于是癌细胞非常“狡猾”地躲向了这里。

　　第三代药物劳拉替尼在一定程度上弥补了这一治疗上的“短板”。同时，另一款与克唑替尼同为第一代ROS1/ALK抑制剂的药物，我们熟知的ROS1/NTRK抑制剂恩曲替尼，也为脑转移患者的一线治疗，提供了有价值的解决方案。

　　临床试验当中，克唑替尼的颅内病灶缓解率大概是百分之十几，恩曲替尼的缓解率却高达79.2%!同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。

　　目前多款ROS1抑制剂的临床试验项目都在招募患者，其中包括一部分招募第一代克唑替尼耐药患者的项目。希望尝试临床试验的患者，可以联系招募中心进行申请。

　　MET:突破难治与耐药困境

　　MET是一种基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，由这种基因控制合成的蛋白质名称为c-MET。常见的MET异常类型包括MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变三类。

　　在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发致癌突变时的占比并不高，大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药，两者综合起来，MET异常的非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。

　　整体来说，MET突变的患者对于各种治疗方案的敏感性并不高。根据一项在WCLC上公开的报告，接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗，真正能够有效获益的数少数;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅有9%和7%，其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月和2.4个月。

　　而MET抑制剂的问世，有力地扭转了这种治疗困境。

　　2020年至2021年初，特普替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物的响应率远超现有的其它药物，其中特普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。

　　今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。

　　同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。这款药物的Ⅱ期临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系招募中心，我们会安排专业的医学顾问为您审核。

　　RET:靶向"双星"之下,群星闪耀

　　拯救了这位多发转移且耐药的肺腺癌的塞尔帕替尼，正是两款已经获批上市的RET抑制剂“明星”之一。

　　自从2020年两款RET抑制剂获批上市之后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。而这部分非小细胞肺癌患者的生存期，也终于有了质的飞跃。

　　01、塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85%

　　LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者，也包括了一部分存在脑转移的患者，整体来说，疗效非常显著。

　　对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。

　　对于基线存在脑转移的患者(11例)，颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

　　02、普雷西替尼:整体缓解率55%~66%

　　ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效，同样纳入了初治患者与经治患者，并包括了一部分基线存在脑转移的患者。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%。

　　中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到，目前为止，在对于药物有响应的患者中，仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应，且有超过75%的患者仍在接受治疗。

　　这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力，整体缓解率50%。

　　在基线存在脑转移的患者(9例)中，颅内病灶缓解率为56%，其中3例患者颅内病灶完全缓解。

　　03、HA121-28:缓解率41%,正在临床试验

　　这第三款药物更有特点。HA121-28是一款我国药企自主研发的创新多靶点新药，以RET为最主要的靶点。就在本届ESMO大会上，研究者公开了这款药物临床试验的部分数据。

　　截至2021年4月28日，共41例患者接受了HA121-28的治疗，本次报告了17例患者的数据。这部分患者都曾经接受过前线的治疗，并且在标准治疗后进展、无响应或不耐受，其中64%的患者曾经接受过不少于2种方案的治疗。

　　整体来说，HA121-28治疗的缓解率为41%，疾病控制率为82%。

　　目前，这款药物以及多款相同靶点药物的临床试验仍在招募患者，有需求的患者一定要把握好这次机会。大家可以先行咨询招募中心，在医学顾问的指导下选择适合自己的新药;也可以将患者病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　NTRK:新的广谱抗癌之星,靶向治疗新"钻石"突变

　　NTRK是一个创造了“奇迹”的靶点，而NTRK抑制剂则是一批开创了“广谱抗癌”新时代的“排头兵”。从拉罗替尼和恩曲替尼开始，患者们终于认识到，用一款药物有针对性地治疗所有类型的癌症，竟然都可以获得非常高的缓解率和非常理想的生存期。

　　许多原本没有多少可选药物的罕见癌症、难治癌症患者，因NTRK抑制剂的出现，终于有了治疗方案可以选择。

　　01、拉罗替尼:首款获批广谱抗癌药,缓解率75%

　　2018年年底，拉罗替尼以其超高的缓解率，以及独特的“不限癌种”即“泛癌种”的应用模式，将“广谱抗癌药”这一概念送上了抗癌的舞台。

　　在临床试验阶段，研究者使用拉罗替尼治疗了共计17类癌症的患者，均展现出了非常高的临床缓解率，以及超长的缓解持续时间。

　　拉罗替尼的三场“成名之战”分别为LOXO-TRK-14001(NCT02122913)试验、SCOUT(NCT02637687)试验和NAVIGATE(NCT02576431)试验。对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%;且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　其疗效优势充分体现于各类癌症的治疗中的数据

　　02、恩曲替尼:第二款获批广谱抗癌药,缓解率69%

　　与“治愈系”“神药”拉罗替尼齐名的另一款NTRK抑制剂恩曲替尼(Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101)，是第二款获批上市的“广谱抗癌药”。恩曲替尼同样具有实体瘤适应症，除此以外，恩曲替尼还是一款多靶点的药物，目前已经获批了ROS1阳性非小细胞肺癌的适应症。

　　这样多靶点的独特优势，让恩曲替尼有了非常广泛的应用前景，目前已经在包括中国在内的许多国家开展了临床试验项目。

　　2020年ESMO会议上，一项恩曲替尼治疗亚洲患者的试验公开结果。在NTRK突变阳性的患者中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%(3/4)，其中颅内病灶缓解率100%(3/3)，基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%(6/9);取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。

　　根据研究结果，在所有地区的NTRK阳性实体瘤患者中，整体缓解率57%;在ROS1阳性非小细胞肺癌患者亚组中，整体缓解率78%。亚洲患者亚组的结果与所有人群中的疗效相符，整体疗效比较理想。

　　03、瑞波替尼:第二代NTRK抑制剂,克服一代耐药

　　但即使是上面这两款“神药”，也摆脱不了耐药这个永恒的难题。2020年8月，基于这部分耐药患者的需求，FDA授予第二代NTRK抑制剂瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)快速通道资格，加快其研发及审核。

　　根据目前已经公布的早期数据，曾接受NTRK抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌患者，接受瑞波替尼治疗的整体缓解率为50%。

　　目前，拉罗替尼、恩曲替尼、瑞波替尼及其它多款第一、第二代NTRK抑制剂的临床试验项目均在进行中，患者们可以根据自身需求选择。希望参与临床试验的患者，可以联系招募中心了解详情或进行申请。