KRAS基因突变靶向药,已上市的KRAS抑制剂和KRAS临床试验有哪些

　　KRAS基因突变

　　要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变!作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。

　　根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

　　而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

　　全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

　　作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。

　　疾病控制率达100%,Adagrasib联手K药斩获一线治疗肺癌硕果

　　Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。

　　Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。今年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

　　研究人员除了对Adagrasib作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。

　　11月8日，就在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab(帕博利珠单抗)联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法达到100%的疾病控制率(DCR)。

　　在这项临床试验中，截至10月1日，7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。

　　用不到AMG510、adagrasib怎么办?国药D-1553解燃眉之急

　　鉴于AMG510刚刚获批上市，adagrasib在国外尚在临床试验阶段，国人正处于一药难求的水深火热之中，我国的药企也加大了关于KRAS靶点的新药研发进程。

　　好消息是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，一款国产新药物——D-1553已经正式开始招募患者了!希望参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。

　　【无癌家园帕博利珠单抗临床试验招募】

　　目前有关于派姆单抗(帕博利珠单抗)针对实体瘤的相关临床试验正在招募，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解详细入排标准。

　　【部分纳入标准】

　　晚期dMMR/MSI-H实体瘤;除结直肠外，无线数要求;

　　【部分排除标准】

　　接受过免疫治疗的(抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或任何其他免疫调节mAb)

　　KRAS新锐MRTX849瞄准多种实体瘤,疗效令人期待

　　1、非小细胞肺癌:疾病控制率高达96%

　　51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。

　　51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。

　　使用 adagrasib 治疗前后的患者 CT 扫描。黄色箭头标记主要肿瘤的位置。

　　2、结直肠癌:疾病控制率94%

　　在可以评估的18名大肠癌患者中，3例患者达到客观缓解，客观缓解率为17%，其中两例仍在接受治疗。

　　其中17例患者(94%)疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治疗。18名患者中有10例已经接受了4个月以上的治疗。

　　3、其他实体肿瘤:疾病控制率100%

　　在可评估的其他实体瘤的6名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。

　　所有6名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!

　　小编有话说

　　sotorasib(AMG510)的上市只是一个开始，以MRTX849为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

　　此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药!

　　参考文献

　　https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2021/Mirati-Therapeutics-Reports-Third-Quarter-2021-Financial-Results-and-Recent-Corporate-Updates/default.aspx