同为广谱抗癌药,拉罗替尼和恩曲替尼两款"治愈系"抗癌药,哪个治疗效果更好呢

　　第二代NTRK抑制剂已经拿到了突破性指定，算算时间，也该到大家开始研究“第一代药物中哪个最好”的时候了。

　　将两款药物放在相同环境下对比疗效的“头对头”试验一直有其独特的意义。历史上很多出类拔萃的药物，例如奥希替尼，就是在与同靶点的药物(前代的克唑替尼)的头对头试验当中，展现出了明显优势。

　　拉罗替尼和恩曲替尼同属于第一代NTRK抑制剂，在NTRK突变患者的治疗中都有非常出色的表现。但不可避免的，我们会提出这样一个疑问：这两款药物，哪款的疗效更好呢?

　　受拜耳公司之托，来自西班牙Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz的J. Garcia-Foncillas教授，完成了这两款药物现有试验数据之间的对比分析。

　　拉罗替尼VS恩曲替尼

　　这项研究汇总分析了多项拉罗替尼临床试验(包括LOXO-TRK-14001、SCOUT 和 NAVIGATE试验;数据截止至2020年7月)和恩曲替尼临床试验(ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2试验;数据截止至2018年10月)的结果，根据患者的共同基线特征(性别、年龄、种族、ECOG 评分、肿瘤类型、转移性疾病、NTRK基因、中枢神经系统转移、先前治疗线数)进行分层，尽可能在相同的环境下进行对比。

　　最后，来自拉罗替尼组的117例疗效试验患者和147例安全性试验患者，以及来自恩曲替尼试验的74例患者的数据被纳入了分析。

　　结果显示，与恩曲替尼相比，拉罗替尼在中位总生存期、缓解持续时间等数据方面展现出了比较明显的优势。

　　由于上市时间非常接近，又都是原研药、适应症还非常接近，拉罗替尼和恩曲替尼这两款药物“扯头花”已经不是一天两天了。

　　这项研究告诉我们，在NTRK突变实体瘤这个适应症上面，拉罗替尼的疗效(目前看来)比恩曲替尼更好。当然，这项研究是由拉罗替尼的研发商拜耳公司资助的，换句话说，这项研究能够出现在我们的面前，正是因为拜耳有十足的信心得到“拉罗替尼比恩曲替尼疗效好”这样一个结果。

　　疗效超群，这是拉罗替尼最大的闪光点。

　　但恩曲替尼也有它独特的优势。恩曲替尼是一款双靶点的药物，它不仅有NTRK实体瘤的适应症，还有ROS1非小细胞肺癌的适应症。

　　而且在ROS1适应症上面，恩曲替尼能够明显地超越同为第一代药物的克唑替尼，尤其是它卓越的入脑活性，对于脑转移患者的出色疗效，让它同样成为了指南推荐的一线治疗方案。

　　这就是我们常说的——每款药物都有属于自己的、独特的适应症。患者想要获得最好的疗效，就应该选择适应症最符合自己的那款药物，或者那个治疗方案。

　　01、拉罗替尼:首款获批广谱抗癌药,缓解率75%

　　2018年年底，拉罗替尼以其超高的缓解率，以及独特的“不限癌种”即“泛癌种”的应用模式，将“广谱抗癌药”这一概念送上了抗癌的舞台。

　　在临床试验阶段，研究者使用拉罗替尼治疗了共计17类癌症的患者，均展现出了非常高的临床缓解率，以及超长的缓解持续时间。

　　拉罗替尼的三场“成名之战”分别为LOXO-TRK-14001(NCT02122913)试验、SCOUT(NCT02637687)试验和NAVIGATE(NCT02576431)试验。对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%;且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　其疗效优势充分体现于各类癌症的治疗中：

　　02、恩曲替尼:第二款获批广谱抗癌药,缓解率69%

　　恩曲替尼与“治愈系”“神药”拉罗替尼齐名，是第二款获批上市的“广谱抗癌药”。恩曲替尼同样具有实体瘤适应症，除此以外，恩曲替尼还是一款多靶点的药物，目前已经获批了ROS1阳性非小细胞肺癌的适应症。

　　这样多靶点的独特优势，让恩曲替尼有了非常广泛的应用前景，目前已经在包括中国在内的许多国家开展了临床试验项目。

　　2020年ESMO会议上，一项恩曲替尼治疗亚洲患者的试验公开结果。在NTRK突变阳性的患者中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%(3/4)，其中颅内病灶缓解率100%(3/3)，基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%(6/9);取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。

　　根据研究结果，在所有地区的NTRK阳性实体瘤患者中，整体缓解率57%;在ROS1阳性非小细胞肺癌患者亚组中，整体缓解率78%。亚洲患者亚组的结果与所有人群中的疗效相符，整体疗效比较理想。

　　NTRK-泛癌种的"钻石基因"

　　NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。

　　但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。

　　图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低;红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。

　　从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上;在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%;在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。

　　按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者(或患儿)，完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。

　　当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。

　　创造长期生存的"奇迹"!临床试验正在招募

　　作为广谱抗癌药的代表，NTRK抑制剂的研发非常之迅猛。在拉罗替尼以及恩曲替尼上市之后的这两年里，大量同靶点新药井喷般问世。

　　不论是何类癌症，只要患者在进行基因检测的时候发现了NTRK突变，包括融合以及点突变，都可以尝试寻找适合自己的新药临床试验项目。

　　由于项目数量角度，我们就不具体列出。愿意尝试新药的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心咨询详情。

　　担心耐药?用第二代药物"克服"

　　对于癌症患者们来说，“耐药”就仿佛是高悬头顶的达摩克利斯之剑，尽管尚未发生，但却时时刻刻展现着它的威胁。

　　分析拉罗替尼(红色折线)和恩曲替尼(蓝色折线)治疗患者的缓解持续时间(DoR)以及无进展生存期(PFS)图形，我们可以发现，随着时间的推移，越来越多的患者会对原本疗效非常显著的药物发生耐药，疾病进展，进而不得不寻求另一种治疗手段来控制病情。

　　不过我们都是专业的，连这一线治疗完成之后的方案都帮大家想好了。越来越多的“第二代”、“第三代”甚至“第四代”治疗药物已经问世，为耐药患者提供了有效的选择。

　　目前，Repotrectinib的临床试验正在招募患者，包括初治的、既往一线治疗耐药的、既往二线治疗耐药的ROS1以及NTRK阳性实体瘤患者，都可以提交病历资料(附联系方式)至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)申请初步的入组筛选，或通过电话的方式联系招募中心，了解试验招募进度。

　　即使筛选失败、无法参与Repotrectinib的临床试验项目，我们也会为您寻找其它合适的新药，尽可能地做到让每位患者都有药可用。