这个基因是癌症转移的"罪魁祸首"!用靶向药物该如何解决?
癌症肿瘤转移和FAK(PTK2)基因高度相关,FAK是什么,FAK抑制剂有哪些
肿瘤的转移是一个非常复杂的过程,包括了癌细胞的增殖、对细胞外基质的消化,以及其后癌细胞随血液或淋巴播散至患者全身,并在靶器官上重新定植等一系列步骤。
在整个转移过程当中,细胞之间或细胞与基质之间的粘附功能异常具有决定性的意义。而粘附斑激酶(FAK)对于这一功能有重要的作用。
已经有越来越多的研究证据表明,截断FAK的作用,能够使癌细胞的流动性降低,从而显著降低转移的风险!
FAK-癌症转移的"罪魁祸首"
粘附斑激酶(FAK),又有一个名字叫做PTK2蛋白酪氨酸激酶2(PTK2)。这是一种由PTK2基因编码合成的蛋白质,参与细胞粘附(细胞之间以及与周围环境的粘附)和扩散(细胞四处移动)的过程,与细胞的正常凋亡过程也有关联。
但这个基因在整个生物进化的过程中被形容为“高度保守”的,各物种间高度同源,相似比例高达90%。健康的细胞也会表达FAK,但表达水平并不高,主要在抑制细胞凋亡的过程中发挥作用。
FAK表达的上调,包括蛋白高表达以及过度激活,存在于几乎所有的肿瘤组织当中,例如常见的肺癌、胃癌、结直肠癌、子宫癌以及黑色素瘤等等。
简而言之,如果FAK多了,那么癌细胞就更容易从原发部位(也就是最初的病灶部位)脱落,随着血液循环和淋巴循环跑到患者的身体其它位置,例如肺、肝、骨骼等等,并且在这些位置“扎根”,生长成一个新的转移病灶。
此外,也有越来越多的研究证实,FAK高表达的患者生存期明显缩短,远远不如FAK表达更低的患者。这样的特点,让FAK成为了一个用于癌症早期诊断以及预测患者预后水平的、非常有潜力的重要指标。
总结起来,FAK有这么三大特点:
①在多类癌症当中高表达;
②大部分正常细胞低表达;
③对于正常细胞有意义,对于癌细胞也有关键性意义,抑制它有利有害,但可以延长患者生命。
看到这三点,相信大家脑海中出现的第一个印象就是——这个靶点,有机会成为靶向药物的靶标!
当然,也有一些可能的风险,比如以FAK为靶标研发的靶向治疗药物,副作用可能会比较广泛(毕竟正常细胞也普遍表达FAK),副作用严重性未知;且一靶标并非致癌基因突变产生的,因此单独应用是否能取得理想的疗效仍需验证,但绝对有不错的与其它靶向药物联合应用的潜力。
事实上,研究者们也是这样认为的,并且已经研发出了对应的药物。
FAK抑制剂,疗效获得初步验证
FAK抑制剂的研发从很早就已经开始了,例如2008年辉瑞研发的两款产品,2009年葛兰素史克的产品,以及PF-228、PF-271、NVP-226、VS-6063、VS-4718等等。但整体来说,这些单药方案的疗效都不是特别理想。
但多项Ⅰ期临床试验也验证了FAK抑制剂的安全性。绝大部分的治疗相关不良事件属于轻度或者中度,仅有部分试验当中发生了极少数的重度不良事件,且均为可逆的,不会给患者留下永久的伤害。
IN10018是一款FAK抑制剂,最初以BI 853520为代号,由勃林格殷格翰研发,后被应世生物收购。在通过Ⅰ期临床试验验证了其安全性(不良反应可耐受,均可逆)以及初步的有效性(27%)之后,研究者开始进一步尝试这款药物与KRAS抑制剂联合,用于治疗KRAS突变患者的疗效。
目前,这款药物的中国中心临床试验正在招募患者,希望了解试验详情的患者,可以咨询基因药物汇-临床新药招募中心。
扫描进患者病友群
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