2021年肺癌新药,五大肺癌突变靶点十大肺癌靶向药物成为突破性肺癌新疗法

　　抗癌新药的研发上市速度已经快到超乎我们的想象，让我们看到人类距离攻克癌症的那一天越来越近了!

　　尤其是肺癌领域，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。2021年，最值得一提的是，两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，改写了EGFR 20ins和KRAS两大靶点零靶向药的历史。除此之外，ROS1、RET、cMET等相对罕见的靶点也取得了巨大的突破，让更多的肺癌患者看到了长生存希望!

　　EGFR突变靶向药

　　01、2021年5月21日,FDA批准EGFR 20ins首款靶向药JNJ6372

　　2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant(amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372)用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义!

　　药物名称：Rybrevant(amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372)

　　生产厂家：杨森(Janssen)

　　FDA批准时间：2021年5月21日

　　适应症：EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者

　　原文链接：里程碑!FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市

　　02、三代EGFR抑制剂伏美替尼获批

　　2021年3月3日，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，NMPA已通过优先审评审批程序附条件批准国家1类创新药甲磺酸伏美替尼(商品名，艾弗沙)用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　药物名称：甲磺酸伏美替尼(艾弗沙)

　　生产厂家：艾力斯医药

　　NMPA批准时间：2021年3月3日

　　适应症：既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

　　原文链接：国研第三代EGFR抑制剂，上市!新适应症临床试验开启!

　　ROS1-两大新药物最新数据划破天际,疾病控制率高达100%

　　近期，两大ROS1的“传奇”抗癌药公布卓越的临床数据，客观缓解率高达93%，疾病控制率高达100%，创下了新的记录!ROS1阳性的非小细胞肺癌患者终于等来了春天!值得一提的是，这两款药物并不是远在天边，我们国家已经正式引入，获批开展临床试验，这意味着，国内的患者将有与国外患者同样的计划，有机会免费接受这些抗癌“特药”的治疗。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　03、客观缓解率高达93%!新一代"传奇"抗癌药TPX-0005再创新纪录

　　2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!

　　这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于：

　　第一，多靶点广谱抗癌。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。

　　第二，抗癌效力更强。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍!

　　第三，能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　对于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者来说，近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼，布加替尼，劳拉替尼，恩曲替尼，拉罗替尼已经让生存期显著延长，但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药，出现新的突变。比如，在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!

　　除此之外，Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性，是名副其实的下一代广谱抗癌新星!希望有更多的国内病友们能成功入组，接受这款新药物的治疗，也期待更多的临床数据公布，加快这款药物的上市步伐。

　　04、疾病控制率100%!第二代广谱抗癌药AB-106燃爆ASCO

　　在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。

　　这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头，联合国内33家中心，旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此，对于国内的患者来说意义重大!

　　而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO!

　　截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估(研究者评估)，结果如下：

　　未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15);

　　曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5);疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现;这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。

　　Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。

　　(注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。)

　　“Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻，在经过克唑替尼治疗的患者中，尽管患者例数有限，但目前5例受试者都有获益表现。”--周彩存教授

　　AB-106治疗案例

　　值得一提的是，大会上还分享了两例患者的治疗案例，非常振奋人心：

　　NO. 1强效抗脑转

　　一位49岁的男性患者，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展，出现脑转移。接受Taletrectinib(600mg，QD)治疗后迅速出现响应，第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小，达到部分缓解状态(PR)。

　　NO. 2有效克服克唑替尼耐药

　　一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌，之前接受过化疗和克唑替尼的治疗，但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032，患者接受Taletrectinib(600mg，QD)治疗，在第7周时，肺部肿瘤迅速缩小，评效为部分缓解(PR)，目前该患者仍在接受治疗中。

　　NTRK-肺癌中的罕见靶点,蕴藏着巨大希望

　　虽然NTRK在肺癌患者中的突变频率低于EGFR，ALK等，大约仅有 0.2% 的肺癌患者存在 NTRK 融合，但在肺癌庞大的患者数量基础下，即使是只占0.2%的NTRK突变患者，其数量也几乎能与全部白血病患者数量的一半相当。

　　目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

　　05、拉罗替尼-客观缓解率77%

　　在近期的世界肺癌大会上最新公布了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性非小细胞肺癌数据，结果非常振奋人心。

　　一共14名接受拉罗替尼的肺癌患者，其中13例肺癌细胞肺癌，一例小细胞肺癌，并且一半的患者出现了脑转移。

　　结果显示：在13例可评估患者中，客观缓解率(ORR)高达77%，还有2例患者出现了完全缓解(CR)，这意味着影像学检查显示病灶完全消失，另外还有8例部分缓解(PR)及3例病情稳定(SD)。

　　对14例患者进行的研究者评估中，客观缓解率(ORR)为71%，其中1例患者完全缓解(CR)，9例患者部分缓解(PR)和3例病情稳定的患者。

　　其中，7名存在脑转移的患者，客观缓解率为57%，一年的总生存率高达91!

　　我们看到Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，未观察到进行性中枢神经系统事件; 这种安全性表明长期治疗是可行的。对于非小细胞肺癌患者来说，这款药物又给了大家新的希望。

　　06、恩曲替尼-强效抗脑转

　　恩曲替尼(Entrectinib，RXDX-101)这款小分子靶向药，是一种多靶点抑制剂，它对ROS1，ALK，NTRK基因异常的癌症都能发挥“神奇”的抗癌效果。根据目前的数据，恩曲替尼对25类癌症有效。这款药物已在2019年获得美国FDA批准，用于一线治疗携带NTRK融合实体瘤和ROS1融合非小细胞肺癌!

　　FDA获批的数据显示：

　　在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中，包括肺癌均观察到了客观缓解(肿瘤缩小)。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。

　　一位存在SQSTM1–NTRK1重排肺癌患者出现了严重的脑转移，有15~20个病灶，下面的CT 显示了左侧枕叶(顶部)和右侧丘脑(底部)的转移(红色箭头)。患者接受了恩曲替尼的治疗，在使用 entrectinib 1 个月和 18 个月时做了CT复查，显示在治疗18个月时，患者的病灶已经全部消失，(数据截止时)评效获得 CR(完全缓解)。

　　KRAS-"铁树开花",多款药物强势登场

　　07、全球首款KRAS靶向药AMG510震撼上市

　　2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准，提前上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。

　　这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

　　药物名称：Sotorasib(索拖拉西布 Lumakras AMG510)

　　生产厂家：安进FDA

　　批准时间：2021年5月29日

　　适应症：患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者

　　原文链接：里程碑!全球首款KRAS靶向药AMG-510(Sotorasib)震撼上市!

　　08、疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849曙光初现

　　Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：

　　强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

　　半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

　　高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

　　治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高

　　此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

　　原文链接：打破40年沉寂!史上最难治靶点KRAS又一款明星药物MRTX849登陆中国!

　　2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　更值得振奋的是，2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利，这意味着，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，中国KRAS患者终于等到了希望!

　　MET突变靶向药

　　09、FDA批准特普替尼上市

　　2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼(Tepotinib，Tepmetko)上市，用于治疗MET外显子14(MET ex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。

　　药物名称：特普替尼(Tepotinib，Tepmetko)

　　生产厂家：默克FDA

　　批准时间：2021年2月3日

　　适应症：MET外显子14(MET ex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者

　　原文链接：速递|缓解率43%!肺癌迎新药，FDA加速批准特普替尼上市!

　　10、首款国产MET抑制剂赛沃替尼获批

　　6月22日晚间，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，和黄医药赛沃替尼(savolitinib，曾用名：沃利替尼)已在中国获批，用于治疗间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。这是继索凡替尼和呋喹替尼后，和黄医药获批的第三款新药。这也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。

　　药物名称：赛沃替尼(savolitinib)

　　生产厂家：和黄医药NMPA

　　批准时间：2021年6月22日

　　适应症：MET外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌

　　原文链接：中国首款MET抑制剂沃利替尼获批上市!疾病控制率93.4%，无进展生存超过1年!

　　肺癌患者长生存大门打开,众多靶点开花结果

　　需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在上面这些靶点，就可以尝试这些最新的抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这些药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。

　　肺癌专家推荐

　　David Jackman

　　MD胸部肿瘤内科助理教授

　　Michael RabinLowe

　　胸腔肿瘤中心临床主任(教授)