神经母细胞瘤新药,国内首款神经母细胞瘤靶向药那昔妥单抗(Naxitamab)审批在即

　　儿童恶性肿瘤的8%～10%被它占据，最常波及五岁以下儿童，确诊时半数已发生远处转移，儿童肿瘤死亡率的15%由它包揽，这种对儿童最常见和最致命的颅外实体瘤，就是儿童肿瘤中的癌王——神经母细胞瘤。它给无数家庭带来了巨大的灾难!

　　但就在近日，喜讯传出!国内首款靶向药物审批在即，神经母细胞瘤有救了!

　　最新消息称，赛生药业提交的那昔妥单抗的上市申请已获得中国国家药监局受理，适应症为治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤。那昔妥单抗通过靶向高表达于神经母细胞瘤的GD2起效。2020年11月，那昔妥单抗获美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市。此前，那昔妥单抗还获得了 FDA 授予的优先审批资格，以及突破性疗法认定和孤儿药资格。

　　神经母细胞瘤的症状

　　神经母细胞瘤很可能是从胎儿中发现的神经细胞的早期形式发展而来的。细胞内的基因突变导致它异常生长。大多数神经母细胞瘤发生在腹部，尤其是肾上腺，也可能在颈部、胸部或骨盆中形成。其症状根据肿瘤的大小、位置和扩散程度的不同而不同。可能的症状主要包括：

　　· 腹泻、体重减轻或食欲不振

　　· 腹部肿块或肿胀

　　· 颈部淋巴结肿大

　　· 眼睛周围区域肿胀和瘀伤

　　· 不明原因发热、骨痛或跛行

　　· 高血压、心率加快和潮红

　　神经母细胞瘤的主要治疗手段

　　根据风险性，神经母细胞瘤分为低危、中危、高危三个风险组。一般来说，低危组仅采用手术切除，中危组主要治疗方法是手术和化疗，这两组的神经母细胞瘤往往更容易治疗。

　　高危神经母细胞瘤的治疗分为诱导、巩固和维持三个阶段，诱导阶段多为手术和化疗，巩固阶段为高剂量清髓化疗、放疗和干细胞移植，维持阶段通过口服维甲酸进行治疗。

　　神经母细胞瘤的治疗瓶颈

　　高危神经母细胞瘤仍待挑战：高危神经母细胞瘤的治疗一直是个更具挑战性的领域，且预后较差，长期生存率不足50%。大约50%的高危神经母细胞瘤儿童经过初始治疗会缓解，然后会复发;15%的属于难治性神经母细胞瘤，对初始治疗没有反应。

　　干细胞移植要求严苛：干细胞移植虽然可以取得一定的效果，但大多数情况下并不作为标准治疗方案，且对移植的技术要求和时机的把握都很严苛。

　　免疫治疗亟待上市：在美国，靶向GD2治疗神经母细胞瘤的免疫治疗药物已有3款获批：迪妥昔单抗(Dinutuximab)、 迪妥昔单抗beta和那昔妥单抗(Naxitamab)。但国内在那昔妥单抗正式获批并投入临床使用之前，免疫疗法尚属空白，患者对该类疗法的需求只能通过参加临床试验来满足。

　　暂无其他有效疗法：实际上，在美国还有一些先进的前沿疗法对神经母细胞瘤有较好的疗效(见下文)，但在国内，这些疗法还暂未得到引进。

　　美国治疗神经母细胞瘤的前沿技术

　　01、免疫疗法

　　前面提到，美国已有三款获批的靶向GD2治疗神经母细胞瘤的免疫治疗药物，使用针对神经母细胞瘤抗原的单克隆抗体(主要指抗GD2抗体)的免疫疗法是治疗高危神经母细胞瘤的最新方法，近年间不断取得新的研究进展。患有高危神经母细胞瘤的患者可以考虑接受免疫治疗药物，如CAR-T治疗。

　　02、间碘苄胍(MIBG)疗法

　　这种疗法仅在北美的几个主要医疗中心提供，波士顿儿童医院是美国新英格兰地区唯一提供这种疗法的中心，治疗能力也是全球公认的。

　　该疗法是专门针对高危神经母细胞瘤(包括复发性或难治性神经母细胞瘤)的疗法，使用大多数神经母细胞瘤容易吸收的放射性同位素，可以检测体内的神经母细胞瘤或提供辐射以消除神经母细胞瘤细胞。

　　对于神经母细胞瘤复发或顽症而其他治疗手段无效的患者，间碘苄胍曾作为一种缓解性治疗手段，治疗效果颇佳。目前的研究结果表明，将间碘苄胍的辐射效应与化疗协同应用将会成为最佳的临床治疗手段，可避免采用更具毒性和侵袭性的治疗方法。

　　03、CAR-NKT细胞疗法

　　美国贝勒医学院的研究人员合作发现，抗GD2的CAR-NKT细胞扩展到临床规模，可以安全地用于复发性或难治性神经母细胞瘤患者。这一研究成果于2020年10月22日在线发表在国际学术期刊《自然—医学》上。

　　04、攻击其他遗传基因

　　在部分神经母细胞瘤患者中，存在ALK基因的异常，可以用ALK抑制剂进行治疗，这类药物近年来取得重大进展。

　　另外还有ATRX基因改变在青少年和年轻人的神经母细胞瘤中频繁发生，ATRX基因突变神经母细胞瘤亚型对EZH2抑制剂敏感，可用EZH2抑制剂作为ATRX IFF神经母细胞瘤的潜在疗法。

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