全球首款三阴乳腺癌免疫治疗药物Atezolizumab(阿特朱单抗)|T药(Tecentriq)获批上市

　　癌症免疫疗法的脚步根本停不下来

　　美国时间3月8日，FDA给三阴性乳腺癌患者送上最好的节日礼物!

　　全球首款用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂-atezolizumab(阿特珠单抗)获批上市!

　　FDA加速批准atezolizumab(TECENTRIQ?，Genentech Inc.)与紫杉醇蛋白结合，用于成人患者无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。这一疗法要求患者的肿瘤PD-L1表达是阳性(PD-L1(肿瘤浸润性免疫细胞)表达≥1%)，而PD-L1的表达情况需由FDA批准的伴随诊断设备VENTANA PD-L1 (SP142)进行检测。

　　关于三阴性乳腺癌

　　据统计，大约15%的乳腺癌是三阴性的(雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性)。为什么大家都怕三阴乳腺癌：

　　发病年龄早，多为40岁以下的女性

　　细胞分化差，易转移

　　易复发，多发生在1~3年

　　无病生存期比较短，整体生存率较差

　　治疗手段有限，仅化疗

　　肿瘤侵袭性强，容易耐药

　　总生存期提高61.3%，全球首款乳腺癌免疫疗法!

　　此次批准是基于 IMpassion130试验的研究结果。这是第一项在三阴性乳腺癌中得到阳性结果的免疫疗法临床试验。

　　试验设计：

　　该研究是多中心随机双盲Ⅲ期临床研究，研究入组902例患者，主要研究终点无进展生存和总生存，在所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群中进行分析。

　　转移性三阴乳腺癌TNBC(N = 902)患者随机1：1分配到接受抗PD-L1抗体阿特珠单抗atezolizumab加白蛋白-紫杉醇(n = 451)或白蛋白-紫杉醇加安慰剂(n = 451)，其中40%患者为PD-L1阳性(肿瘤或免疫细胞表达≥1%) 。

　　该研究有两个主要终点：意向治疗(ITT)人群和PD-L1阳性亚组的总生存期OS和无进展生存期PFS。

　　实验结果：

　　在中位随访12.9个月时，两个亚组中的atezolizumab治疗患者具有统计学显着的PFS益处。

　　在意向治疗人群中，atezolizumab组的中位PFS为7.2个月，而安慰剂组为5.5个月。

　　在PD-L1阳性人群中，atezolizumab组的中位PFS为7.4个月，安慰剂组为4.8个月，同时减少40%疾病进展或死亡的风险!

　　另外，Atezolizumab组中有53%的患者肿瘤缩小，也就是客观缓解率53%。而安慰剂组的客观缓解率只有33%。

　　本段小结：

　　意向治疗人群的中位总生存期没有达到统计学意义(atezolizumab组的中位OS为21.3个月，安慰剂组为17.6个月。)然而，PD-L1阳性亚组的总生存期显著改善，延长9.5个月!(atezolizumab治疗组25.0个月，安慰剂组15.5个月)，提升了近61.3%，这是前所未有的!

　　确定最佳获益人群：

　　使用PD-L1作为生物标志物存在挑战，因此难以确定适合这种治疗的候选者。原因是是PD-L1阳性和阴性可以由多种生物学机制产生，每种生物学机制都可以影响抗PD-L1疗法的功效。

　　一项亚组分析发现只有9%的肿瘤细胞表达PD-L1，而免疫细胞有40%。既往，肿瘤细胞的PD-L1表达已被用于判定免疫疗法效果，但在TNBC患者中，发现免疫细胞的PD-L1是对atezolizumab加nab-紫杉醇的反应的最强有力的预测生物标志物。

　　研究人员将进一步研究免疫细胞PD-L1作为TNBC的预测生物标志物的可行性。

　　阿特朱单抗

　　PD-L1抑制剂阿特朱单抗Atezolizumab目前已经在美国获批，价格昂贵，香港价格74000港币，国内还未上市;白蛋白紫杉醇目前在国内已获批用于乳腺癌，虽在不少地方已进医保，但价格仍比普通紫杉醇昂贵。因此目前临床试验还在进行atezolizumab与其它化疗药物的组合探索，如吉西他滨/紫杉醇/卡铂等。通用名：Atezolizumab(阿特利珠单抗，阿替利组单抗)

　　商品名：TECENTRIQ

　　生产厂家：基因泰克

　　美国上市日期：2016年5月18日

　　适应症：TECENTRIQ是一种程序性死亡-配体1(PD-L1)阻断抗体，用于治疗以下患者：

　　(1)局部晚期或转移性尿路上皮癌具有以下特征的患者：

　　①不适合含顺铂的化疗，由FDA批准的检测来确定肿瘤表达PD-L1(PD-L1染色的肿瘤浸润性免疫细胞覆盖肿瘤面积的5%以上)。

　　或者

　　②无论PD-L1的状态如何，不适合任何含铂类的化疗。

　　或者

　　③在铂类化疗期间或化疗后疾病出现进展，或在新辅助或辅助化疗后12个月内疾病出现进展。

　　(2)与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联用

　　用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　(3)在铂类化疗期间或化疗后出现进展的转移性非小细胞肺癌

　　肿瘤有EGFR或ALK基因组突变的患者应在FDA批准的治疗过程中出现疾病进展后再接受TECENTRIQ治疗。

　　(4)与紫杉醇蛋白结合

　　用于成人患者无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。这一疗法要求患者的肿瘤PD-L1表达是阳性(PD-L1(肿瘤浸润性免疫细胞)表达≥1%)

　　用法用量：

　　(1)转移性尿路上皮癌或曾经治疗过的非小细胞肺癌：

　　静脉输注1200毫克，每3周1次，每次输注时间超过60分钟。

　　(2)一线治疗非鳞癌非小细胞肺癌：

　　静脉输注1200毫克，输注时间超过60分钟，之后在同一天给予贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂，每3周一次最多给予4-6个周期。化疗完成后，给予TECENTRIQ 1200mg 静脉输注，再给予贝伐珠单抗，每3周一次。

　　若患者能耐受第一剂TECENTRIQ，则后续输注时间可能超过30min即可。

　　(3)对于TNBC患者：

　　其肿瘤表达PD-L1的推荐的剂量是840mg，在60分钟内静脉输注，然后给与白蛋白紫杉醇100mg / m 2。对于28天的周期，在第1天和第15天施用atezolizumab，并且在第1,8和15天施用紫杉醇蛋白结合直至疾病进展或不可接受的毒性。

　　剂型规格：

　　注射剂：1200mg/20mL(60mg/mL)溶液，单剂量小瓶。

　　禁忌症：无。

　　注意事项：

　　(1)免疫介导性肺炎：根据肺炎严重程度，暂停或永久停用。

　　(2)免疫介导性肝炎：监测肝功能的变化。根据转氨酶或总胆红素升高的严重程度，暂停或永久停用。

　　(3)免疫介导性结肠炎：根据结肠炎严重程度，暂停或永久停用。

　　(4)免疫介导性内分泌疾病：

　　① 垂体炎：根据垂体炎严重程度，暂停或永久停用。

　　② 甲状腺疾病：监测甲状腺功能的变化。根据甲状腺功能亢进的严重程度暂停给药。

　　③ 肾上腺功能不全：根据肾上腺功能不全的严重程度暂停给药。

　　④ 1型糖尿病：根据高血糖的严重程度暂停给药。

　　(5)感染：严重或危及生命的感染暂停给药。

　　(6)输液反应：根据输液反应的严重程度，暂停、缓慢输注或永久停用。

　　(7)胎儿毒性： 可导致胎儿损伤。建议育龄期女性注意对胎儿的潜在危险并使用有效的避孕方法。

　　不良反应：

　　(1)TECENTRIQ单药使用最常见的不良反应(≥20%)为疲劳、恶心、便秘、咳嗽、呼吸困难和食欲下降。

　　(2)与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联用，最常见的不良反应(≥20%)为疲劳/乏力、脱发、恶心、腹泻、便秘、食欲下降、关节疼痛、高血压和周围神经病变。

　　贮存：

　　2-8℃，避光。

　　写给三阴性乳腺癌患者的话

　　作为一种全新的治疗模式，精准医学指导下的乳腺癌精准治疗已成为大势所趋。精准治疗使不同人群治疗日益精准，通过基因分子分型进行“分类而治”，可有效改善三阴乳腺癌患者的预后。更多信息可点击：2019三阴性乳腺癌用药方案大盘点!(化疗/靶向药/免疫治疗)

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