有效突破RET抑制剂耐药(关守突变),第二代RET靶向药TPX-0046初步临床数据来了

　　在两款“明星药”RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib，BLU-667)和普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)问世之后，RET突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌等患者终于迎来了治疗的“春天”，有了疗效更加出色的靶向治疗选择。

　　但随之而来的，是以这两款第一代RET抑制剂为代表的靶向药物耐药的“困境”。与EGFR、ALK等靶点相比，RET这一靶点尚未有针对耐药突变的药物，患者的治疗通常会在经历一段时间的“顺利”之后，再次落入“难关”。

　　根据4月5日，转折点公司公布的初期临床试验数据，一款最新研发的第二代RET抑制剂TPX-0046，对于已经接受过第一代RET抑制剂治疗的患者，同样展现出了出色的治疗潜力!

　　RET抑制剂耐药患者,病灶仍可消退44%

　　SWORD试验是一项主要用于验证TPX-0046治疗RET突变患者安全性及疗效的试验项目。目前已经入组的21例患者中，包括10例非小细胞肺癌患者和11例甲状腺髓样癌患者。

　　其中，5例患者(非小细胞肺癌3例、甲状腺髓样癌2例)未曾接受过RET抑制剂治疗，但曾经接受过铂类化疗或免疫治疗;16例患者(非小细胞肺癌7例、甲状腺髓样癌9例)曾经接受过前线RET抑制剂治疗。

　　在16例接受过RET抑制剂治疗的患者中，9例患者接受过超过1种RET抑制剂方案;在全部患者中，共10例患者接受过3种或以上数量的前线治疗。

　　共14例患者的病灶可评估，目前已经公开的初期临床试验结果显示：

　　在5例未接受过RET抑制剂治疗的患者中，4例患者的肿瘤消退比例分别为42%、37%、23%和3%;2例达到了部分缓解标准(消退比例≥30%)的患者，缓解持续时间分别超过了5.6个月和5.8个月。

　　而在9例曾经接受过的RET抑制剂治疗的患者中，3例患者的病灶消退比例分别达到了44%、27%和17%;3例患者均在继续接受治疗。

　　整体来说，在这14例病灶可评估的患者中7例患者仍在接受治疗，治疗持续时间从5.1周到51周以上不等。

　　疗效令人鼓舞,耐药患者治疗初见曙光

　　“有药可用”之后，患者们自然会考虑“能用多久”这个问题。塞尔帕替尼和普雷西替尼两款药物的缓解持续时间都不错，但仍然有相当多的患者，在用药之后或长或短的一段时间内，发生了耐药突变。

　　根据目前的研究证据，RET抑制剂最常见的耐药突变，即关守突变(Gatekeeper，如T790M之于EGFR)V804L，此外还有SFM G810A/S等。目前已有的两款药物对这些耐药突变类型的治疗效果并不够理想。

　　TPX-0046来自转折点公司，这家著名的药物研发公司也同样是第二代NTRK/ROS1抑制剂Repotrectinib(TPX-0005)的创造者，研发经验非常丰富，成果累累。

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