肺癌HER2突变靶向药,抗体-药物偶联ADC药物Enhertu(DS-8201,fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki)再次取得突破

　　2021年1月15日，HER2靶点最具代表性的抗体-药物偶联物(ADC)fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu，DS-8201)获批胃癌适应症。这是继乳腺癌之后Enhertu的又一重磅适应症，将ADC药物的应用再次拓展。

　　仅仅半个多月以后，在本年度的世界肺癌大会(WCLC)上，研究者再次公开了最新的Ⅱ期DESTINY-Lung01试验(NCT03505710)的研究结果，向非小细胞肺癌这一适应症再次迈进。

　　该研究中，Enhertu治疗取得了很高的缓解率以及疾病控制率。除此以外，Enhertu治疗还使患者无进展生存期显著延长，预计将在后期的试验中进一步观察药物疗效。

　　缓解率61.9%,无进展生存14个月

　　DESTINY-Lung01试验中纳入的患者基本为经治患者(97.6%);其中，90.5%的患者曾经接受过铂类化疗，54.8%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗，19.0%的患者接受过多西他赛治疗，7.1%的患者接受过波奇替尼治疗，4.8%的患者接受过阿法替尼治疗，2.4%的患者接受过Mobocertinib(TAK-788)治疗;所有患者接受治疗的中位数为2线。

　　结果显示，患者的整体缓解率为61.9%，其中完全缓解率为2.4%，疾病控制率达到了90.5%。

　　中位随访8个月时，患者的中位无进展生存期为14个月，中位缓解持续时间及总生存期尚未达到。

　　"生物导弹"已经上膛,ADC药物走上抗癌战场

　　随着分子靶向技术的发展，人们开始不再满足于化疗那“杀敌一千、自损八百”的“洗地式打击”，而是开始向着更精准的“靶向治疗”发展。但即使是能够精确靶向某一靶标的靶向治疗药物，在抗癌上也并非万能的。

　　被誉为“生物导弹的”抗体-药物偶联物(ADC)正是在这样的需求之下诞生的。

　　ADC通常由单克隆抗体、细胞毒性药物及两者之间的连接物共同构成。单克隆抗体具备“搜索”肿瘤的能力，能够精准靶向肿瘤病灶;在抵达病所之后，连接物断裂，释放细胞毒性药物，因此可以更加有针对性地提升病灶部位的药物浓度，将“好钢”用在“刀刃”上。

　　Enhertu，也称DS-8201，是一款非常具有代表性的经典ADC药物。它主要由能够精准识别并靶向HER2的单克隆抗体，以及化疗药伊立替康组成。

　　2019年底，Enhertu已经获得FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌;此后2020年9月，Enhertu又于日本获批了胃癌的适应症。

　　01、乳腺癌:缓解率60.9%,无进展生存16.4个月

　　根据Ⅰ期DESTINY-Breast01试验的结果，在111例HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率为59.5%，中位缓解持续时间为20.7个月;在HER2表达较低(ICH1+或2+)的患者中，Enhertu治疗的整体缓解率仍然可以达到44%。

　　此后进行的Ⅱ期临床研究结果显示，在184例经治(中位治疗6线)的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率为60.9%;中位随访11.1个月时，患者的中位缓解持续时间为14.8个月，中位无进展生存期16.4个月。

　　02、胃癌:缓解率接近4倍,缓解持续时间接近3倍

　　根据最新公开的研究结果，Enhertu治疗患者的中位总生存期为12.5个月，而接受化疗(伊立替康或紫杉醇)的患者中位总生存期为8.4个月。

　　在缓解率方面，接受Enhertu治疗的患者整体缓解率为40.5%，显著高于接受化疗患者的11.3%;接受Enhertu治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月，中位缓解持续时间11.3个月，同样显著超过了化疗患者的3.5个月和3.9个月。

　　在2020年的ASCO大会上，研究者曾经公开了DESTINY-Gastric01试验的早期研究数据。此项试验中招募的患者基本来自亚洲，包括79.7%的日本患者的和10.3%的韩国患者。

　　早期研究结果显示，接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率达到了51.3%，显著超过了接受化疗(伊立替康或紫杉醇)患者的14.3%。

　　在生存期方面，Enhertu治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月，显著超过了化疗患者的3.5个月和8.4个月。

　　在不良反应方面，Enhertu治疗和化疗的患者最常见的不良事件均为嗜中性粒细胞减少(51% vs 24%)，贫血(38% vs 23%)和白细胞计数减少(21% vs 11%)。

　　在接受Enhertu治疗的患者中，15.2%的患者因无法耐受而导致中止治疗，这一比例在接受化疗的患者中为6.5%;剂量限值性毒性在Enhertu治疗的患者中发生率为32.0%，在化疗患者中为33.9%。

　　既往多款药物可用,但疗效难以满足患者需求

　　HER2是最早有靶向药物获批的重要靶标之一，临床上对HER2抑制剂的研究一直比较多。在非小细胞肺癌适应症上，目前已经有多款药物的研究者公开了疗效数据。

　　其中ADC药物T-DM1的缓解率在20%~44%，有一定的治疗潜力，正在进行进一步的多中心研究;阿法替尼和达克替尼的缓解率分别为12%和13%，并不理想;波奇替尼的整体缓解率为50%，吡咯替尼的整体缓解率为31.7%，TAK-788的整体缓解率为43%，都有进行进一步试验研究的潜力。

　　整体来说，既往的药物研究以及小型研究的结果很难支持HER2抑制剂成为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。但DESTINY-Lung01研究的结果为第二代ADC药物Enhertu的疗效提供了佐证，几乎与EGFR等其它常见类型非小细胞肺癌患者的疗效持平。再加上几款缓解率达到了30%~40%以上的靶向药物，可以说HER2阳性非小细胞肺癌患者的治疗前景是非常光明的。

　　我们期待更多大型试验的数据，尤其是Enhertu1的进一步试验结果公开，为HER2阳性患者提供更多治疗选择。

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