肺癌脑转移怎么治疗,肺癌新药Vitrakvi(拉罗替尼)挑战转移性非小细胞肺癌一线治疗方案

　　脑转移简直是肺癌患者的噩梦，虽然目前肺癌的靶向和免疫药物是研发和上市最多的，但是大部分药物的入脑效果并不好，同时，很多患者因为病灶的位置而无法接受标准治疗方案放疗。如果没有有效的治疗方案，那么这些患者的自然生存时间仅有1-3个月。近日，一种可以穿透中枢神经系统的药物有望打破这一瓶颈。

　　美国Memorial Cancer Institute的Luis Raez博士报告了一例晚期脑转移的肺癌患者已经治疗成功。

　　关键词:肺癌、NTRK、脑转移、长效缓解

　　67岁的M先生确诊为肺腺癌的时候右侧病灶已经长到2.7cm，将近乒乓球那么大了，同时脑部已经有一个不到1 cm的单个小转移灶。Luis 博士没有急着给M先生制定治疗方案，而是先做了个全面的基因检测。

　　最终，基因组分析表明M先生没有携带一些常见的突变，例如EGFR，ALK，ROS1或BRAF。但惊喜的是，M先生竟然存在一种非常罕见的突变--NTRK融合，因为针对这一特定突变FDA已经批准了“治愈系”药物拉罗替尼上市。

　　M先生开始每天接受100 mg BID拉罗替尼的治疗，2个月后，Luis博士很兴奋的告诉他，病情已经开始缓解。18个月时复查，再次出现了惊喜，不仅肺部的病灶缩小了，当时因为病灶的部位无法放疗而令他们都非常担心的那个转移病灶也神奇的缩小了，这说明，拉罗替尼不仅对NTRK基因融合的患者有效，同时还有强大的入脑效果，一线治疗可以有效缩小肿瘤同时对抗脑转移!目前，M先生已长期处于缓解状态。

　　肺癌(脑转移)新药-Vitrakvi

　　2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®(拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼)，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。

　　而让肺癌患者振奋的是，2019年的NCCN指南更新，已经将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗!

　　《新英格兰杂志》曾经发表了拉罗替尼同时在进行的三项疗效和安全性研究，分别为成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究。其中，4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应(从8.21到> 20.27个月)。

　　4例患者的具体治疗情况如下：

　　患者一:ETV6-NTRK3融合非小细胞肺癌的持久反应

　　76岁男性被诊断患有IV期肺腺癌，肝脏和骨转移。患者接受了肺切除术联合放疗和未明确的化疗。局部和全身复发后，接受了卡铂，培美曲塞，吉西他滨和nivolumab的全身治疗;患者接受FoundationOne检测，发现NTRK融合基因，larotrectinib的起始剂量为每天两次100mg，在第2周期，厌食症有显着改善，反应持续时间(DOR)> 14.78个月，患者仍在接受治疗。

　　患者二:TPR-NTRK1融合非小细胞肺癌的持久反应

　　28岁男性被诊断为IV期NSCLC，伴有神经内分泌功能的腺癌，有脑和骨转移。先前用顺铂和依托泊苷治疗，由于疾病进展(PD)而停药，随后进行放疗，疾病稳定。FoundationOne检测发现NTRK融合基因，在开始使用larotrectinib后，患者在第29天时，咳嗽和背痛症状的显着改善，反应持续时间为8.21个月。

　　患者三:IRF2BP2-NTRK1融合非小细胞肺癌完全缓解

　　31岁女性被诊断患有IV期NSCLC腺癌，颈部左侧，腋窝和右乳内淋巴结转移，对腹部和锁骨上窝的放射治疗后，患者出现周围神经病变，颈部疼痛和粘膜炎，对所有先前的全身治疗均无反应，包括顺铂，培美曲塞和多西紫杉醇。

　　FoundationOne检测具有NTRK融合基因，接受larotrectinib 100 mg BID，在第56天确认完全反应，所有症状完全消除，反应持续时间> 20.27个月，患者仍在接受治疗，未报告严重不良事件。

　　患者4:SQSTM1-NTRK1融合非小细胞肺癌的持久反应

　　45岁女性被诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病(HOA)症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。

　　基因检测发现，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期(研究第8天)HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。

　　我们看到Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，未观察到进行性中枢神经系统事件; 这种安全性表明长期治疗是可行的。对于非小细胞肺癌患者来说，这款药物又给了大家新的希望。

　　肺癌患者如何接受拉罗替尼治疗

　　看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢?一般的基因检测可以吗?我们先来了解以下几点：

　　一、TRK融合有哪些融合类型?各占比多少

　　TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。

　　二、肺癌中常见的NTRK融合是哪个

　　肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。

　　三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少

　　NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。

　　四、该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢

　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。

　　NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者(55例)的研究中(PMID：29466156)，对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例)。

　　所检测的实验室都是经过 CLIA 认证的。比如，其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。

　　NTRK的融合虽与拉罗替尼疗效有关，但是不容忽视的一点就是，拉罗替尼的耐药机制已有研究，涉及到多个氨基酸位点的突变，这些突变的位点就只能用NGS方法来检测了。

　　所以我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。因此，二代测序最具优势。

　　五、非小细胞肺癌患者如何接受拉罗替尼的治疗

　　目前拉罗替尼已在美国，日本，欧洲上市，但成人每年的费用为393,600美元(近260万人民币)，此价格对于国内患者来说，堪称天价。好消息是，目前这款药物已经获得药监局审批正式开展临床试验，招募携带NTRK融合基因的实体瘤患者，这意味着，NTRK融合的非小细胞肺癌患者有望免费接受这款新药的治疗。申请流程：

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估(照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式或直接致电医学部4006667998)，我们的专家将为您全面分析解读检测报告，一个工作日内电话联系推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。