非小细胞肺癌新靶点新靶向药,KEAP1/NRF2基因突变靶向药物Telaglenastat(替拉格司他)重磅来袭

　　提到非小细胞肺癌的“常见靶点”，也就是患者数量众多、检出率高且有获批药物的这一类靶点，大家首先想到的也许会是EGFR。而提到检出率较高、且没有靶向药物的靶点，首先想到的也许是检出率约20%的KRAS。

　　近期，一篇发布于《临床肿瘤学》杂志上的研究报告中，针对一个全新靶点的新药Telaglenastat，为超过20%的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。

　　KEAP1/NRF2途径:重要的抑癌"组合",极具吸引力的药物靶标

　　临床前研究已经证实，KEAP1与NRF2是一对具有相互作用的途径。

　　KEAP1/NRF2示意图(来源：wiki)

　　其中，NRF2是机体抗氧化反应的主要调节剂，可以避免细胞因氧化应激等原因受到损伤。而KEAP1能够与NRF2结合，对其功效产生抑制效果，因而具有重要的抗肿瘤效果，不仅能抑制肿瘤的发生，还能抑制肿瘤的转移。

　　KEAP1/NRF2原理图(来源：wiki)

　　但同样的，当这一对抑癌“组合”成了癌细胞的“保护伞”，即KEAP1/NRF2的功能在癌细胞当中发生异常激活时，能够反过来癌细胞产生强有力的保护效果，避免癌细胞受各种形式的氧化应激伤害，并促进肿瘤的生长和存活。

　　KEAP1/NRF2与细胞代谢的关系图(来源：wiki)

　　换句话说，KEAP1/NRF2原本是正常细胞的“盾”，一旦落到了癌细胞的手里，自然就会助纣为虐。

　　目前的研究已经证实，KEAP1功能的丧失会增加多结节性甲状腺肿等癌种的发生风险，但尚无靶向药物上市。

　　早期研究结果:4例患者中3例获益,中位无进展生存期接近翻倍

　　近期公开的早期研究结果为KEAP1/NRF2通路作为抗癌药物靶点的可行性提供了佐证。

　　在正在进行的Ⅰ/Ⅱ期CX-839004研究(NCT02771626)中纳入的患者均为接受过PD-1/PD-L1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者，联合使用Telaglenastat(暂译名：替拉格司他)与PD-1抑制剂纳武单抗，其结果显示：

　　在KEAP1突变阳性的患者中，临床获益率为75%(3/4)，中位无进展生存期6.4个月;在KEAP阴性的患者中，临床获益率为15%(2/13)，中位无进展生存期3.7个月。

　　肾细胞癌及血液系统肿瘤患者同样可以获益

　　针对肾细胞癌患者的研究同样取得了良好的结果。Ⅱ期ENTRATA试验(NCT03163667)的结果显示，接受Telaglenastat联合依维莫司(Afinitor)治疗的晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者，中位无进展生存期为3.8个月;而仅接受依维莫司治疗的患者，中位无进展生存期为1.9个月。

　　在高危骨髓增生异常综合症患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT03047993)结果显示，接受Tezalenastat联合阿扎胞苷治疗的患者，整体缓解率为65%，其中完全缓解率为11%;所有患者1年总生存率为50%，1年无病生存率为33%。

　　全新靶点、全新药物,为患者带来全新治疗希望

　　仅次于TP53和KRAS，KEAP1突变是肺腺癌中第三常见的突变类型，覆盖的患者数量众多。但长期以来，KEAP1/NRF2这条通路并没有针对性的靶向药物，直接导致这部分患者的治疗效果远远落后于其它类型的患者。

　　Telaglenastat的出现打破了这一空白领域，为众多患者带来了生存希望。同时我们也相信，Telaglenastat不会是唯一一款针对KEAP1/NRF2的靶向药物，在未来的时间里，患者们一定能够等到更多、疗效更好的药物，迎来更长的生存期，并收获更好的生活质量。