非小细胞肺癌免疫联合治疗,免疫治疗联合化疗,双免疫治疗,双免疫疗法,免疫联合抗血管生成

　　近年来，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，可谓是风头正盛，特别以PD-1/PD-L1为代表，在非小细胞肺癌治疗领域已被纳入一线治疗，且成绩斐然。

　　目前肿瘤治疗的大格局并不仅仅是“单枪匹马”的作战，免疫联合疗法已经成为主流趋势，如双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点联合放化疗、免疫检查点联合抗血管生成药物等。今天，无癌家园医学部就结合国内外关于非小细胞肺癌的一线免疫疗法进行盘点，希望可以在第一时间帮助患者走在抗癌的前沿，为病情的缓解提供新的“解题思路”!

　　双免疫联合篇

　　1、O药+Y药:无论PD-L1表达如何,显著改善生存期

　　2020年5月15日，百时美施贵宝(BMS)公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准PD-L1免疫检查点抑制剂Opdivo(欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗)联合CTLA-4抑制剂Yervoy(伊匹木单抗，ipilimumab，易普利姆玛)及有限疗程的含铂双药化疗用于一线治疗无EGFR基因突变和ALK融合的转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　此款疗法的获批全都得益于Opdivo与低剂量Yervoy的基础之上。在2019年9月时，BMS公司公布了Opdivo联合低剂量Yervoy一线治疗非小细胞肺癌 III期CheckMate-227试验的第一部分结果。

　　综上所述，CheckMate227是首次在3期临床研究中证实双免疫联合一线治疗晚期NSCLC优于化疗的研究，且无论PD-L1表达水平如何，双免疫联合较化疗都能观察到显著的OS改善，同时带来长期持久的缓解，为晚期NSCLC的一线治疗提供了“去化疗”的新选择。

　　免疫联合抗血管篇

　　1、T药+贝伐单抗+化疗:无论PD-L1如何,死亡风险降低22%

　　美国时间2018年12月6日，美国FDA批准PD-L1抑制剂Tecentriq ( Atezolizumab，T药)与安维汀(贝伐单抗)联合紫杉醇和卡铂(化疗)，一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSQ-NSCLC)，无论PD-L1表达状态。

　　该批准是基于Ⅲ期IMpower150研究的结果，该研究显示，对于既往未接受过化疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，与贝伐单抗+化疗相比，Tecentriq联合贝伐单抗+化疗能显著延长患者的生存期，死亡风险下降22% ，中位总生存期提高4.5个月(19.2个月 vs 14.7个月)，且与PD-L1的表达水平无关。Tecentriq组合的安全性与先前研究中观察到的一致。

　　基于上述数据，T药联合疗法获批用于肺癌一线治疗，再加之以前T药已获批用于经含铂类化疗方案后疾病进展的转移性非小细胞肺癌，携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。

　　截止到目前，T药已获批用于非小细胞肺癌的一二三线治疗。值得注意的是，如果是EGFR或ALK突变患者在使用T药治疗前应先一线接受靶向治疗，耐药后可考虑T药联合治疗。

　　免疫联合化疗篇

　　1、K药联合化疗:生存期翻倍,"拖尾效应"初显

　　在2019年ASCO大会上，来自密歇根大学Karmanos癌症研究所的Shirish M. Gadgeel教授报道了KEYNOTE-189研究更新随访的结果，这一延长随访的数据进一步证实，帕博利珠单抗联合(培美曲塞+卡铂)化疗对比单纯化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗，可以显著延长一倍的OS、PFS以及PFS2，进一步佐证了这帕博利珠单抗联合化疗方案一线治疗非鳞NSCLC的安全性和有效性。

　　本次分析的截止日期为2018年9月21日，中位随访时间为18.7个月后。

　　1)总生存期(OS)

　　帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组中位总生存期OS分别为22.0个月(19.5~25.2个月)和10.7个月(8.7~13.6个月)。预计24个月OS率分别为45.5%和29.9%。无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合治疗都明显提高生存获益。

　　2)无进展生存期(PFS)

　　帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的中位无进展生存期PFS(95% CI)分别为9.0个月(8.1~9.9个月)和4.9个月(4.7~5.5个月)，估计24个月的PFS率分别为20.5%和1.5%。与OS一样，帕博利珠单抗联合治疗能带来PFS获益，而与PD-L1表达无关。

　　3)客观缓解、中位缓解持续时间

　　客观缓解(CR)：帕博利珠单抗联合组有197例(48.0%)患者为客观缓解(CR)，安慰剂联合组有40例(19.4%)患者客观缓解。

　　中位缓解持续时间(DOR)：两组的DOR分别为12.4个月(1.1+~29.0+个月)和7.1个月(2.4+~22.0+个月)。+表示在最后一次疾病评估时无疾病进展。帕博利珠单抗联合组中的90例患者(52.3%)和安慰剂联合组中的8例患者(26.9%)估计DOR≥12个月。不管PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合组的缓解率和DOR更高。

　　4)无进展生存期2(PFS2)

　　帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的PFS2分别为17.0个月(15.1~19.4个月)和9.0个月(7.6~10.4个月)。

帕博利珠单抗对于PFS2相关的获益与PD-L1的表达无关。

　　总体人群和不同PD-L1 TPS评分患者的PFS2

　　2、卡瑞利珠单抗+化疗:首个中国NSCLC一线免疫联合疗法

　　2019年8月22日，WCLC2019大会摘要公布了恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌的 III 期临床试验的中期数据，卡瑞利珠单抗+化疗组主要终点PFS上有明显延长。这说明，卡瑞利珠单抗联合化疗用于NSCLC的疗效非常优异。

　　从全球范围看，卡瑞利珠单抗成为继K药之后第二个在 NSCLC一线关键期临床获得阳性结果的PD-1单抗。

　　中期分析数据显示，卡瑞利珠单抗+化疗组PFS有显著延长(11.3个月 vs 8.3个月)，同时次要终点方面 ORR、DCR、DoR、 OS也均优于化疗组。试验结果提示卡瑞利珠单抗联合化疗对于EGFR/ALK基因野生型的晚期/转移性非小细胞肺癌患者具有优秀的治疗效果。　　

　　3、Pembro联合化疗:显著延长生存期,越早使用越好

　　2019年11月25日，国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，帕博利珠单抗(Keytruda，Pembrolizumab，俗称K药)联合卡铂和紫杉醇一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性鳞状NSCLC的适应证在中国获批。

　　11月23日，在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议(ESMO Asia)上,吉林省肿瘤医院程颖教授公布了KEYNOTE-407研究中国亚组(包括中国扩展队列)中期分析数据。

　　最新数据显示，Pembro联合化疗较单纯化疗显示出持续的OS获益，整体人群中mOS达到17.1个月 vs 11.6个月。PFS同样获得显著改善，两组分别为8.0个月 vs 5.1个月。

　　此外，相比单纯化疗组，联合治疗组的ORR提升了24.1%(62.6% vs 38.4%)，DOR也明显更持久(8.8个月 vs 4.9个月)。

　　研究中联合组及单纯化疗组分别有32.0%和59.4%(49.1%的患者接受二线抗PD-1/PD-L1治疗)的患者接受了二线治疗。

　　研究结果显示，在单纯化疗组一线治疗进展后允许交叉接受Pembro单药治疗的情况下，联合治疗组依然具有更长的PFS2，两组的mPFS2分别为13.8个月 vs 9.1个月。

　　进一步根据患者PD-L1表达水平对PFS2进行分层分析，结果显示，不论患者的PD-L1表达水平如何，联合治疗组的PFS2均显著优于单纯化疗组，PD-L1≥50%、1%～49%、<1%人群的PFS2 HR值分别为0.61、0.51、0.61。

　　小编有话说

　　免疫肿瘤药物在临床研究中显示出较于既往的标准治疗方案的优势，如具有较长的疗效持续时间和生存时间等，使得业界对免疫疗法的应用前景以及与其他治疗手段的联合寄予厚望。

　　非小细胞肺癌的病因特别复杂，为进一步提升肺癌治疗的效果，需要以“组合拳”，即免疫肿瘤药物联合介入治疗、抗血管生成药物、化疗和其他免疫肿瘤药物等是目前临床研究的重点和热点。此外，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。