第二代ROS1/NTRK双靶点抑制剂,Taletrectinib(DS-6051b)数据公布,AB-106临床试验招募中

　　近两年，靶向治疗带给我们的惊喜不断，其中，不限癌种广谱抗癌药的突破性进展更是给晚期患者带来了生命之光，因为目前获批上市的不限癌种靶向药，款款堪称抗癌“特药”，有效率超高，比如首款获批的NTRK抑制剂拉罗替尼，在实体瘤中的客观缓解率高达75%，第二款获批的NTRK抑制剂恩曲替尼客观缓解率为57.4%，这些不分年龄，不分癌种，不限分期，有效率超高的药物开启了肿瘤治疗的新篇章。

　　近期，又一款广谱抗癌药Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)登上了国际癌症顶级期刊《clinical cancer research》，在癌友圈中引起了轰动。

　　初识ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectinib

　　Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。

　　它长这个样子：

　　单看化学结构式并没有什么特别，然而这款新药在临床中却有非常显著的优势：

　　1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用;

　　2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期;

　　3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者(主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用)及脑转移患者也有效;

　　4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。

　　美国晚期实体瘤患者I期首次人体研究数据出炉

　　本次在《临床癌症研究》上发表的是taletrectinib在美国开展的治疗晚期实体瘤患者的1期临床数据，这也是taletrectinib在美国开展的首个人体试验。

　　招募对象：此次试验共有46例患者入组，包括成人神经内分泌肿瘤患者、患有肿瘤引起疼痛的晚期实体瘤患者、以及携带ROS1/NTRK基因重排的肿瘤患者。

　　试验设计：入组的患者每日服用不同剂量 taletrectinib，研究的主要目标是评估taletrectinib的安全性和耐受性。

　　研究结果：taletrectinib在每日800mg的最佳剂量下具有可控制的毒性;而在克唑替尼耐药的ROS1+NSCLC患者中疗效显著，在6例可评估的克唑替尼耐药后难治性的ROS1+NSCLC患者中，客观缓解率(ORR)还能达到33.3%。

　　非小细胞肺癌：

　　其中，有一名患有ROS1 + 的晚期非小细胞肺癌患者，在接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现耐药并发生肝转移，基因检测后发现存在CD74-ROS1融合，每天接受一次1,200 mg taletrectinib的治疗后，患者达到部分缓解。

　　甲状腺癌：

　　另一位患者是晚期甲状腺癌，手术后接受了化学放疗，放射性I-131，索拉非尼，以及PD-1的临床试验，后经过Foundation One CDx检测到存在TPM3-NTRK1 融合，参加了taletrectinib的临床试验，截止到文献发表，这名幸运的患者持续缓解时间已经长达33.4个月，将近3年。

　　神经内分泌癌：

　　此外，在数据截止时，两名神经内分泌患者仍在接受治疗，一名患者已接受taletrectinib治疗，每日一次400 mg，持续47.2个月，将近四年!另一名患者接受800 mg，每天一次，持续41.4个月!

　　安全性：

　　最常见的治疗相关不良事件是恶心(47.8%)、腹泻(43.5%)和呕吐(32.6%)。

　　Taletrectinib:针对脑转移患者同样有效

　　根据临床前研究的结果，AB-106对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，同时具有较好的入脑性，适合治疗克唑替尼耐药后的患者。

　　目前为止，AB-106已经在Ⅰ期研究中展现出了较好的治疗潜力。在2018年ASCO大会上，研究者公开了Ⅰ期安全性、耐受性和剂量限制性毒性研究的结果。研究中共纳入46例患者，其中7例患者为ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者，6例患者拥有可评估的实体病灶。其结果显示，2例患者达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体来说，整体缓解率达到33.3%。研究将AB-106的最大耐受剂量确定为800 mg qd。

　　在2018年5月的Oncotarget上公开了日本研究的结果，共纳入15例ROS1阳性肺腺癌患者，其中4例患者为克唑替尼耐药患者;存在可评估病灶患者共12例，3例为克唑替尼耐药患者。12例患者接受药物剂量为600 mg qd，3例患者剂量为800 mg qd。

　　试验结果显示，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%;9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。

　　研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到完全缓解。

　　AB-106国内临床招募正式开始

　　目前，taletrectinib已经在日本和美国完成了1期临床试验，用于治疗含有ROS1或NTRK融合基因实体瘤患者。好消息是，2020年3月，该药在中国获得批准开展两项新的临床研究，针对携带ROS1融合基因的NSCLC，以及携带NTRK融合基因的不分瘤种的实体瘤患者的二期临床试验，这意味着，国内的患者也有机会免费接受国际抗癌新药的治疗。

　　试验题目：

　　AB-106治疗携带ROS1融合基因的局部进展或全身转移的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一项Ⅱ期、多中心、单臂、开放的研究

　　试验类型：单臂试验

　　试验分期：Ⅱ期

　　首次公开时间：2020-05-15

　　纳入标准(部分)：

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期生存期>6个月;

　　3、局部进展或全身转移性晚期非小细胞肺癌，Ⅲb期或Ⅲc期或Ⅳ期患者，ROS1突变阳性;

　　4、接受克唑替尼治疗失败或未经克唑替尼治疗均可，患者需提供已经存档的或新近取得的肿瘤组织标本;

　　5、合并脑转移的患者中枢神经系统症状稳定等;

　　6、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　申请流程：

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析解读检测报告、推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　注：请将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。

　　参考资料：

　　https://anhearttherapeutics.com/en/category/news/

　　https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/18/4785