罕见基因突变,罕见靶点NTRK基因融合突变,NTRK抑制剂,NTRK靶向药物

　　分子分型的出现为晚期癌症的治疗开创了全新的局面，许多原本只能依靠标准化疗方案或者姑息治疗维持现状的患者，从靶向药物治疗中觅得了生机。

　　罕见靶点通常指检出率不足5%、为癌症驱动基因、同时有靶向药物可用的靶点。罕见靶点是继EGFR等“常见靶点”之后靶向药物研究的又一“战场”，为相当大数量的癌症患者的治疗带来了一场变革。

　　在《罕见靶点》这一栏目中，小汇将带大家梳理这些癌症“罕见靶点”，并为大家科普针对这些罕见靶点的“特效药”。癌症精准治疗时代到来，看专家们如何突破这些“拦路虎”!

　　神经营养性受体酪氨酸激酶基因(NTRK)

　　·是非常重要的泛癌种靶向药靶点

　　·两款重点药物均为一代NTRK-TKI，目前正在进行国内的临床试验

　　·一代TKI药物可能发生耐药，在研二代TKI可针对部分耐药突变

　　NTRK1

　　NTRK2

　　NTRK3

　　关键词：罕见，排他性， 泛癌种靶点

　　获批药物：拉罗替尼，恩曲替尼

　　NTRK包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码合成神经营养蛋白受体TRKA、TRKB和TRKC。这是一种非常罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约0.5%;目前尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。

　　早在1982年，NTRK就被确定为具有致癌作用的融合突变类型，但直到近些年才有靶向药物走入临床试验。作为最重要的广谱抗癌药靶点之一，NTRK靶点的靶向药物有应答率高、耐受性好的特点。

　　与NTRK相关的重要研究进展时间表(doi:10.1038/s41571-018-0113-0)

　　目前，NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已经获批上市，针对其耐药后突变的二代NTRK抑制剂也在研究中。在癌症治疗方面，NTRK靶点潜力非凡。

　　01、拉罗替尼(Larotrectinib,VITRAKVI)

　　关键词：NTRK，“治愈系”，广谱抗癌药，一代NTRK抑制剂

　　适应症：NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者

　　2018年11月26日，FDA加快批准了拉罗替尼上市，用于治疗NTRK融合突变的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者，这些患者可能缺乏标准治疗方案，或在接受其他治疗后病情持续进展。

　　该批准基于三项临床试验的结果：LOXO-TRK-14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)。其中拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%。

　　2019年ESMO大会上，研究者公开了SCOUT试验和NAVIGATE试验的最新数据。在153例可评估的患者中，拉罗替尼治疗的客观缓解率达到了79%，其中完全缓解率16%，部分缓解率63%;另有12%的患者疾病稳定、未发生严重进展，这意味着，有91%的患者从拉罗替尼治疗中获益了!

　　除了很高的缓解率，拉罗替尼治疗的缓解持续时间也非常出色。在108例确诊的患者中，中位缓解持续时间长达35.2个月，中位无进展生存期达到25.9个月。也就是说，患者能够从拉罗替尼治疗中获益达到近3年!

　　目前，拉罗替尼治疗多种实体瘤的临床试验已经获得中国国家药品监督管理局的批准，正在招收患者，有需要的患者可以关注相关信息。

　　纳入标准：

　　(成年及儿童患者)

　　1)年龄≥12岁，男性或女性;

　　2)NTRK1、NTRK2或NTRK3融合突变阳性的局部晚期或转移性恶性肿瘤，有至少1个PECIST.1定义的可测量病灶;

　　3)受试者必须接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的既往标准疗法，或者经研究者判断不太可能耐受相应的标准治疗或获得有临床意义的获益。

　　(儿童患者)

　　1)年龄0~21岁，男性或女性;

　　2)NTRK融合突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤等;

　　3)疾病进展或对现有治疗方案无应答，且无标准的或可用的治愈性疗法等。

　　02、恩曲替尼(Entrectinib)

　　关键词:NTRK,ROS1,ALK,"治愈系",广谱抗癌药,一代NTRK抑制剂

　　适应症:NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,ROS1阳性的非小细胞肺癌成人患者

　　2019年8月15日，FDA加速批准了恩曲替尼上市，用于治疗12岁及以上的NTRK融合阳性成人及儿童患者，患者为转移性疾病或手术切除风险高，在接受治疗后疾病进展或没有已获批的标准治疗方案。

　　该批准基于三项研究的结果：ALKA、STARTRK-1(NCT02097810)和STARTRK-2(NCT02568267)。其结果显示，在54例NTRK阳性成年实体瘤患者中，整体缓解率为57%;68%的患者缓解持续时间超过6个月，45%的患者缓解持续时间超过12个月。

　　恩曲替尼的另一项适应症为ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。该批准同样基于上述三项研究的结果，在51例ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，整体缓解率为78%;55%的患者缓解持续时间超过12个月。

　　与拉罗替尼不同，恩曲替尼是一款多靶点抑制剂，可以靶向NTRK、ROS1及ALK靶点。这样的特点使得恩曲替尼的应用范围更加广泛，有潜力为更多患者带来治疗的希望。此外，恩曲替尼的入脑性很好，对于难治的中枢神经系统肿瘤同样有良好的治疗效果。

　　目前，恩曲替尼治疗多种实体瘤患者的临床试验正在进行，存在NTRK、ROS1或ALK突变的患者都可以考虑进行尝试。

　　纳入标准：

　　1)年龄≥18岁;

　　2)ECOG评分0~2分，预期寿命≥4周;

　　3)NTRK1/2/3、ROS1或ALK阳性的局部晚期或转移性实体瘤等。

　　03、Selitrectinib(LOXO-195)

　　关键词：NTRK，二代NTRK抑制剂

　　适应症：临床研究中

　　LOXO-195与LOXO-101(也就是我们熟悉的“治愈系”靶向药拉罗替尼)来自同一家研发公司，算得上是一对“亲兄弟”。这对“亲兄弟”有一个共同点——它们都靶向NTRK靶点。但作为二代NTRK抑制剂的LOXO-195，又有一些与拉罗替尼不同的地方。

　　尽管拉罗替尼的中位缓解持续时间长达35个月以上，但仍然有着耐药的风险。目前的临床研究结果已经明确的耐药突变包括G595R(TRKA)、G623R (TRKC)和G667C(TRKA)等，而LOXO-195不仅和“亲兄”一样对NTRK1和NTRK3具有超强的抑制效果，同样还能够靶向这三种耐药突变!

　　这样的特点，让希望使用拉罗替尼、或者正在使用拉罗替尼、以及使用拉罗替尼耐药的患者看到了全新的希望。

　　根据2019年ESMO大会上公开的数据，在Ⅰ期研究(NCT03215511)中共纳入31例患者(7例儿童患者和24例成人患者)，所有患者均曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂的治疗。其结果显示，在29例病灶可评估的患者中，整体缓解率达到了34%。

　　这样的结果，对于一代抑制剂耐药的患者来说，算是一条非常好的消息了。

　　目前，LOXO-195治疗儿童和成人实体瘤患者的研究均在进行当中。

　　03、Repotrectinib(TPX-0005)

　　关键词：NTRK，ALK，ROS1，二代NTRK抑制剂

　　适应症：临床研究中

　　与LOXO-195一样，TPX-0005同样是一款能够靶向NTRK抑制剂治疗后耐药突变的二代药物。与恩曲替尼相似的，TPX-0005对于NTRK、ALK和ROS1这三类突变均有抑制效果，目前已经有部分研究结果公开。

　　2019年ASCO大会上，研究者公开了TPX-0005治疗ROS1抑制剂耐药的患者的疗效数据，整体缓解率达到82%;此外，TPX-0005作为ALK抑制剂的疗效也获得了一定的数据支持。

　　我们非常期待TPX-0005作为第二代NTRK抑制剂的表现，相信这位“多面手”能够为患者们开创一个全新的治疗局面。

　　因"罕见"而珍贵,因"罕见"而未来可期

　　事实上，靶向“罕见靶点”的药物中，“明星药”可谓是屡见不鲜。从一至三代ALK抑制剂克唑替尼、劳拉替尼等六位“好兄弟”，到NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼，再到一对“明星药”塞尔帕替尼和普雷西替尼等等，这些药物都为原有的标准治疗方案带来了堪称革命性的突破。

　　这样屡生“突破”的原因，很大程度上与长期以来罕见突变患者的治疗情况并不乐观有关。

　　尽管“罕见突变”在所有患者当中所占的比例很小，多在1%~5%之间、甚至不足1%，但对于一些患者基数大的癌种、如肺癌等来说，仍然是一个非常惊人的数字。2019年，国家癌症中心发布的统计数据显示，2018年我国肺癌发病人数为78.4万。按非小细胞肺癌占85%计算，一种突变率5%的罕见靶点，患者数量就将超过3万人。

　　与获批药物数量很多的EGFR等靶点相比，这些罕见靶点的患者对于现有的治疗方案不敏感，疗效较差，生存情况值得重视，亟需新的治疗药物与治疗方案。

　　而在当前，“常见靶点”患者的治疗水平已经得到了较大改善的情况下，很多研发机构将目光转向了这些“罕见靶点”。由此导致的罕见靶点“明星药”井喷式增长的盛况，为罕见突变的患者带来了全新的希望。

　　2020年10月19日，全球肿瘤医生网携手e药安全，有幸邀请到了山西白求恩医院胸部肿瘤科主任、硕士生导师、山西技术学科带头人张俊萍主任，和湖州浙北明州医院肿瘤放疗科俞根华副主任，与大家分享专家经验，深入解读非小细胞肺癌常见突变基因。从基因起航，寻找属于非小细胞肺癌患者自己的“幸运药”!