双免疫联合疗法,免疫联合治疗多种实体瘤抗癌效果持久

　　作为“第四种疗法”的免疫治疗不得不说是近年来国内外肿瘤治疗研究领域的绝对热点，堪称历史革命性的突破。

　　但是说到免疫治疗，大多数人可能首先想到的是PD-1/PD-L1抗体，K药、O药等，但这只是冰山一角，虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效。

　　然而，目前肿瘤治疗的大格局并不仅仅是单枪匹马的作战，联合治疗已经成为主流趋势，如双免疫检查点抑制剂联合等。其中PD-1免疫检查点抑制剂Opdivo(欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗)联合CTLA-4抑制剂Yervoy(伊匹木单抗，ipilimumab，易普利姆玛)就是较为典型的一对双免疫疗法。

　　O药+Y药双免疫组合,效果意想不到

　　说起此次提到的两位“主角”，小编就带大家回顾下“O药”和“Y药”的高光时刻。

　　Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂，这种药物能够独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。

　　Yervoy是一种单克隆抗体，能够阻滞一种叫做CTLA-4的分子，它通过影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力，也被称为“Y药”。

　　图为CTLA-4/PD-1在T细胞免疫应答中的作用

　　【延伸科普】

　　北京大学肿瘤医院郭军教授曾经这样解释过免疫治疗，如果将免疫治疗比作国家警察系统，那免疫治疗就是在调动整个警察系统，不仅惩治有明显特征的坏蛋，还要惩治没有明显特征的坏蛋。

　　郭军教授做了一个比喻：其实现在的免疫治疗就像开车一样，过去我们只是想着加油，但其实，当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的有两个：一个是PD-1，一个叫CTLA-4，这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹。“手刹、脚刹全没松，使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹，不用怎么给油车就跑了。”

　　所以免疫治疗有个奇妙之处，基本上用6~10次药，有效了然后停药，可疗效还能维持一两年。它是一个慢活，需要一个过程，起初可能肿瘤还在长，但是别着急，让子弹飞一会儿，才会看到效果。

　　本文中小编提到的Opdivo和Yervoy均为肿瘤免疫疗法(I-O)，通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。由于CTLA-4与PD-L1分别作用于免疫调节的活化及效应阶段，所以从这两个步骤的关键点同时进行阻断，有可能带来意想不到的效果。

　　1年生存率达82%,双免疫疗法显著缩小脑转移黑色素瘤

　　新英格兰医学杂志《NEJM》报道一则重磅突破性成果：在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在一项临床试验中发现，Opdivo+ Yervoy双免疫治疗缩小了一半以上患者的脑转移黑色素瘤，且发现在预后最差的4期患者中提供持久的缓解。

　　在这项开放标签、多中心的2期研究中，94名脑转移黑色素瘤患者接受O药+Y药一线治疗。3周一次，4次联用后改为每2周一次3mg/kg的nivolumab，直到进展或不可接受的毒性作用。

　　数据显示：在9个月时，59.5%的脑肿瘤患者没有进展，肿瘤得以控制。

　　94例中位随访14.0个月时，脑肿瘤临床控制率为57%;完全反应率为26%，部分反应率为30%，病情稳定至少6个月为2%。

　　而对于大脑以外的肿瘤，9个月随访结果表明：56.4%的被研究者肿瘤要么缩小，要么保持稳定。9个月无进展生存率为56.6 %。

　　此次数据令人惊艳!

　　曾经，脑转移患者一年的总生存率不到20%，而在这项研究中，经双免疫疗法联合治疗的患者的一年生存率为82%。

　　这项研究证明，无需等待立体定向放射治疗，患者可及早启动免疫治疗，并可期待脑内的肿瘤和脑外肿瘤一样有反应。

　　已获批6大适应症,横跨6大癌种

　　就在2020年7月30日，《美国医学会杂志》(JAMA)上发表了一项采用纳武利尤单抗(O药)+伊匹木单抗(Y药)双免疫联合治疗胆管癌的临床研究，将靶向治疗及免疫治疗效果不佳的肝内外胆管癌和胆囊癌均列为试验人群，客观缓解率为23%，疾病控制率为44%，初步疗效颇为不错。这是O药+Y药获得六大FDA适应症后，持续在难治肿瘤挑战的又一阳性数据。

　　Opdivo与Yervoy是双免疫组合的领跑者，至今已经获得了5个不同癌种的适应症，逐步打开泛癌种双免布局。目前，Opdivo与Yervoy两个适应症申请也已经获得中国药监局受理，潜力无限。

　　此外，Opdivo与Yervoy在小细胞肺癌、胃食管癌等都有不错的初步数据。

　　后线治疗晚期胃食管癌，有效率最高可达24%!

　　在小细胞肺癌后线治疗中，相较于O药单药的ORR为11%、中位OS为4.1个月，双免疫治疗的疗效翻倍，ORR及中位OS分别为23%、7.8个月。

　　PD-L1 IHC 28-8 pharmDx测试作为伴随诊断

　　此外，FDA同时批准了PD-L1 IHC 28-8 pharmDx测试作为伴随诊断，以识别适合接受双重免疫治疗方案的患者。若想了解更多关于免疫组化检测的相关研究请登陆无癌家园。

　　【关于PD-L1 IHC 28-8 pharmDx测试】

　　使用方法 ：先从患者的鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)组织中取少量的肿瘤组织，嵌于石蜡切片中，而后从切片中切取一片肿瘤组织薄片用于活检。通过使用特殊的化学品并进行加热，将能够特殊识别PD-L1蛋白的抗体应用于该组织。如果患者癌细胞中存在PD-L1蛋白，则该肿瘤组织会出现深棕色;如果患者癌细胞中不存在PD-L1蛋白，则该肿瘤组织不会出现深棕色。若肿瘤组织中存在PD-L1，表明患者可通过癌症药物Opdivo治疗获得更长的生存期。

　　小编有话说

　　目前双免疫疗法Opdivo+Yervoy在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌及胆囊癌等试验中再次印证了其良好的治疗效果，而我们也在期待着Opdivo与Yervoy能够越来越多的适应症获批。相信随着双免疫疗法研究的不断深入，这种疗法能够展现出更加突出的治疗效果。若想了解更多双免疫疗法的国内外前沿进展请持续关注无癌家园。

　　参考文献

　　1.https://medicalxpress.com/news/2018-08-combination-immunotherapy-melanoma-brain-metastases.html

　　2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32729929/

　　3.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-first-line-mnsclc-pd-l1-tumor-expression-1

　　4.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumabipilimumab-for-frontline-advanced-nsclc

　　5.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-ye-1