非小细胞肺癌新辅助治疗,肺癌新辅助免疫治疗

　　新辅助治疗指在局部治疗(如手术或局部放疗)之前所进行的全身治疗，目的是使肿块体积缩小、或杀灭影像学等检查方式难以发现的散在癌细胞，从而使后续手术、放疗等取得更好的疗效。

　　在本届ESMO大会上，两项采用免疫检查点抑制剂药物作为非小细胞肺癌新辅助治疗手段的研究公开了研究结果。

　　得瓦鲁单抗新辅助治疗:疗效较好,但术后90天死亡率较高

　　研究纳入患者均为Ⅰb(>4 cm)~Ⅲa期、非N2可切除的非小细胞肺癌，术前接受3疗程的得瓦鲁单抗治疗(750 mg，d1、15、29)，并于最后一次输注后2~14天内完成切除手术。

　　研究于2017年4月至2019年8月间共纳入46例符合标准的患者，中位年龄61岁，男性占67.4%，所有患者ECOG评分均为0~1分;吸烟患者占98%;腺癌患者23例，鳞癌患者19例;临床分期为Ⅰb期患者5例，Ⅱa期患者13例，Ⅱb期患者27例，Ⅲa期患者1例;行肺切除术患者9例，行肺叶切除术患者31例，双叶切除术患者3例，3例行探索性开胸手术(2例胸膜癌，1例试管浸润)。

　　在疗效方面，研究尚未达到中位总生存期和无病生存期;18个月总生存率为88.7%，18个月无复发生存率69.7%;客观缓解率8.7%，疾病稳定率78.2%，疾病进展率13.0%。

　　在安全性方面，研究中未发生与得瓦鲁单抗治疗相关的3~5级严重不良事件。所有患者术后90天死亡率为8.7%(4/46)，其中2例发生急性呼吸衰竭，1例发生气管瘘，1例死因不明(死于家中);3例患者合并高血压，1例患者合并周围动脉疾病，1例合并缺血性心脏病，1例合并严重慢性阻塞性肺疾病，1例合并糖尿病;由于术后90天死亡率较高，因此试验终止入组。

　　研究者分析并指出，较高的死亡率可能与合并症相关的术后并发症有关，并非由得瓦鲁单抗治疗直接导致。研究者预计将对已经入组患者的疗效数据进行进一步的分析，以更好地评估疗效。

　　阿特珠单抗新辅助治疗:安全性较好

　　研究纳入患者均为Ⅰa(≥2 cm)~Ⅲa期非N2非小细胞肺癌患者，接受阿特珠单抗单次注射(1200 mg，d1)，并在d21~28间完成手术。

　　研究于2016年12月至2020年2月间共纳入30例符合标准的患者，平均年龄64岁，女性占50%，无吸烟史者占7%;腺癌占83%;临床分期为Ⅰ期患者15例，Ⅱ期患者6例，Ⅲ期患者9例;接受R0切除术29例，接受R1切除术1例。

　　在治疗结果方面，3例患者经历了外科手术并发症，包括1例3级呼吸窘迫、4级败血症，1例心脏房室传导阻滞和1例1级感觉异常，未发生5级毒性反应;与阿特珠单抗治疗相关的不良事件仅有与手术相关的1级疼痛。

　　经过阿特珠单抗治疗后，15例患者的肿瘤为PD-L1 TC3或IC3;56%(17/30)肿瘤发生坏死。根据免疫相关病理反应标准，20例患者发生了免疫应答，分别表现为免疫激活(19/20)、组织修复(15/20)及肿瘤细胞死亡(9/20)。

　　研究者分析，阿特珠单抗新辅助治疗的安全性较好，正在进行进一步的研究与分析。

　　免疫疗法×新辅助治疗:确有前景,仍需更多研究

　　在众多癌症治疗方案中，免疫疗法属于比较“新兴”的领域，相关研究开始得比较晚，但发展迅速。

　　免疫疗法、尤其是免疫检查点抑制剂疗法，是一种通过调节并调动人体自身免疫系统功能来“杀灭”癌细胞的治疗方案。目前的研究已经证实，免疫治疗应用于更早期的患者可以取得更好的疗效。新辅助治疗是手术治疗前的全身治疗方案，与免疫疗法的特点相符合，因此，两者相结合的治疗策略受到了诸多关注。

　　新辅助免疫治疗的方案在黑色素瘤等癌种中取得了初步成就后逐步向其他癌种扩展。从2016年纳武单抗的新辅助治疗试验亮相以来，已经有多项研究取得了一定的进展。除本次ESMO大会上公开的两项研究结果外，针对新辅助免疫治疗还有许多值得关注的重磅研究。

　　纳武单抗新辅助治疗:开启新辅助免疫治疗新篇章

　　2018年AACR年会上，来自约翰霍普金斯医学院团队开展的CheckMate-159试验曾经公开研究结果，采用纳武单抗作为新辅助治疗方案治疗可手术切除的非小细胞肺癌患者，取得了良好的结果。

　　该实验共纳入21例Ⅰ~Ⅲa期可行根治手术的肺癌患者，在手术前每两周注射纳武单抗(3 mg/kg)进行新辅助治疗，共注射2次，之后行手术切除治疗。

　　其结果显示，所有患者术后整体临床缓解率达到45%(9/20)，完全缓解率10%(2/20);术后复发率15%(3/20)，18个月无进展生存率75%。

　　流行病学调查数据显示，通常情况下非小细胞肺癌患者术后复发率可达到约50%，采用纳武单抗作为新辅助治疗方案，显著地改善了患者预后。

　　双免疫联合新辅助治疗:对照试验疗效显著

　　另一项发布于2019年ASCO大会上的研究结果显示，纳武单抗+伊匹木单抗双免疫新辅助疗法的疗效可能更好。

　　在Ⅱ期NEOSTAR试验中共纳入44例Ⅰ~Ⅲa期可接受手术的非小细胞肺癌患者，其中23例患者接受纳武单抗单药新辅助治疗，21例患者采用纳武单抗+伊匹木单抗的新辅助治疗方案。

　　其结果显示，所有患者中25%达到了病理学缓解(MPR，新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤<10%，即手术切下的肿瘤病灶中剩余癌细胞的比例<10%)，其中甚至有8例(18%)患者切下的病灶中完全没有癌细胞，被称为病理学完全缓解(pCR)。

　　其中，接受纳武单抗单药治疗的患者病理学缓解率为19%，采用纳武单抗+伊匹木单抗方案的患者病理学缓解率为44%。

　　在安全性方面，所有患者均如期接受了手术，没有患者因为严重不良反应而导致手术延期。

　　免疫+化疗新辅助治疗:疗效更加显著

　　在另一项采用纳武单抗联合化疗新辅助治疗的研究中，所有患者均为可手术治疗的Ⅲa期非小细胞肺癌患者，其结果显示，接受纳武单抗+化疗方案新辅助治疗的患者中，85%的患者达到了病理学缓解，其中71%属于病理学完全缓解!

　　这一试验的疗效数据比单独使用化疗或免疫治疗都要好，有力证实了联合用药方案的疗效与潜力。

　　新辅助免疫疗法的额外优势

　　疗效更好

　　2017年8月的《JAMA Oncol》杂志上曾刊登过一篇文章，综述25项临床试验，共统计20013例非小细胞肺癌患者的大数据，并得出结论，将免疫治疗作为一线疗法、之后再接受其他药物治疗的患者，其死亡风险比先接受其他药物、再接受免疫治疗的患者降低超过30%!

　　换句话说，先用免疫药物、再用其他药物的患者，整体生存期与生存率显著优于先用其他药物、再用免疫药物的患者。

　　从理论上来说，这样的结果与免疫疗法的特点是密不可分的。免疫疗法是一种调节或调动人体免疫系统功能，并最终依靠人体自身免疫细胞来杀伤癌细胞的治疗方案。换句话说，患者自身的免疫功能越完备、免疫能力越强，免疫疗法可能获得的疗效也越好。

　　而在既往临床试验中，之所以几乎所有新药、新疗法都从后线甚至末线治疗方案着手进行尝试，本质是出于对患者本身的保护考虑。只有在患者已经尝试过疗效已经比较确切、是当前所有治疗方案当中效果最好的标准治疗方案之后，才能够为患者推荐仍处于尝试阶段的新方案。

　　但这一综述中统计结果显然证实，这种用药顺序并不能将免疫疗法的潜力最充分地展现出来。我们显然可以期待，更早使用免疫治疗方案，能够为扭转患者机体与癌症的战斗结局带来更好的助力。

　　训练"特种兵"的"练武场"

　　除了患者本身的状态更好，在新辅助治疗阶段使用免疫疗法，肿瘤病灶的“状态”也更“好”。

　　在手术前，患者肿瘤病灶内癌细胞更多，其携带的抗原物质更加完整。在接受免疫治疗、激活免疫系统功能后，机体能够在这样更加“完整”的环境之中训练出更多对于癌细胞有针对性杀伤能力的免疫细胞。

　　术前采用免疫治疗强化人体免疫能力，那么即使在手术后，患者体内残留了难以被影像学或组织学检查发现的散在癌细胞也同样能够被免疫系统及时发现并清除;或者若手术中肿瘤病灶受到挤压等伤害，导致癌细胞进入周围组织或血管，也同样会落入已经得到了“强化”的免疫细胞的手中。

　　上图是新辅助免疫治疗前(左)与新辅助免疫治疗后(右)的病灶部位切片。我们可以明显地看出，接受过免疫治疗后，患者病灶内的浸润淋巴细胞数量(体积较小、核较小)明显增多，癌细胞(体积较大、形状不规则、核较大)的数量显著减少。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是一类能够“攻入”肿瘤病灶的淋巴细胞。由于癌细胞具有很强的免疫逃逸能力，许多淋巴细胞都无法进入肿瘤病灶或无法“发现”癌细胞。肿瘤浸润淋巴细胞是一类对于癌细胞的识别与杀伤能力都显著强于同类其他淋巴细胞，“战斗力”更加强大。而这类细胞的数量越多，通常意味着患者机体对肿瘤的杀伤潜力也越强。

　　目前，临床上已经有采用肿瘤浸润淋巴细胞进行治疗的研究，这与新辅助免疫治疗方案是相辅相成的。

　　免疫疗法:新辅助治疗的全新发展方向

　　就在不久前，由于疫情期间医疗资源紧张，美国的医学家们曾经专门研究了使用新辅助治疗并延后手术时间对于患者缓解率的影响。虽然这只是权宜之计，而且我国患者并不需要担心医疗资源紧张的问题，但这次研究的结果仍然能够为我们带来一些参考的意义——采用新辅助治疗并延后手术时间，患者最终治疗效果并不比早早手术要差。

　　这一研究强调了新辅助治疗的重要性，也为更多治疗方案挑战新辅助治疗标准提供了指引。通常情况下，新辅助治疗采用的是化疗方案。而在本次大会上展示的两项新辅助治疗研究均为免疫治疗方案，再加上之前几项研究的出色疗效结果，相信免疫疗法的加入能够为新辅助治疗带来更多的突破。