肝内胆管癌新药,口服靶向药,FGFR抑制剂靶向药Futibatinib(TAS-120),胆管癌临床试验ICP-192招募中

　　关键词：肝内胆管癌;FCFR抑制剂

　　肝内胆管癌(iCCA)属于胆管癌的一种，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%，属于恶性程度比较高的一种癌症。该病早期无明显临床症状，多数患者发现时已失去手术时机，而未行手术治疗者预后极差，几乎没有生存期超3年的患者。因此，探索有效的治疗方案，提高患者生存率是医学家面临的重大课题。

　　近期，欧洲医学肿瘤学会虚拟大会2020年的海报展示，对一部分患有FGFR2融合/重排的肝内胆管癌(iCCA)患者进行的中期分析显示futibatinib(TAS-120)是有效且可耐受的。

　　01、认识Futibatinib(TAS-120)

　　Futibatinib是口服的、小分子FGFR1-4抑制剂，FGFR2融合在肝内胆管癌患者中(iCCA)发生率为10%-20%。有这些突变的患者的5年生存率为24%，目前针对晚期患者，一线化疗后，尚无标准治疗方案。

　　在欧洲医学肿瘤学会虚拟大会2020年的海报展示的研究中，对67名患者进行了至少6个月的随访，客观缓解率(ORR)为37.3%,其中有1例(1.5%)完全缓解，24例(35.8%)部分缓解。

　　在TP53、IDH1和PI3K基因同时发生遗传变异的患者中，反应持久，平均持续8.3个月，仍有37%的患者继续接受治疗。研究人员在亚组患者中观察到客观反应，无论先前接受的治疗方案的数量如何。

　　疾病控制率为82.1%，中位反应时间为2.5个月，中位反应持续时间(DOR)为8.3个月，中位无进展生存期(PFS)为7.2个月。在6个月时，PFS为61%，总生存期(OS)为86%。

　　一线治疗中的futibatinib与吉西他滨-顺铂的3期研究FOENIX-CCA3(NCT04093362)正在进行中。这是一项开放标签、多国、两臂并联的随机研究，对患有FGFR2基因重排的晚期、转移性或复发性不可切除iCCA患者进行了研究。该试验将招募216名患者。

　　有关Futibatinib的2期试验(NCT04024436)也正在进行，该试验在具有FGFR基因扩增的局部晚期/转移性乳腺癌患者中进行，这是一个开放标签的非随机样本，将招募168位患者并评估客观缓解率(ORR)，临床受益率和6个月PFS(无进展生存期)。

　　02、FGFR与胆管癌

　　胆道肿瘤作为恶性程度很高的一种肿瘤，侵袭性强、预后差，很多患者在确诊时已失去手术机会。晚期胆管癌系统治疗方案极其匮乏，一线标准化疗的客观缓解率(ORR)仅15-26%，常发生耐药，且无标准二线治疗方案。

　　因此，对于胆管癌新药开发尤为重要。既往针对胆管癌的基因突变谱研究显示，超过50%的患者携带可靶向的基因变异，具有潜在靶向治疗机会。其中非常有潜力的靶点就是FGFR1-3基因的激活性致病变异。

　　FGFR基因编码成纤维细胞生长因子受体，在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成中发挥着重要作用。FGFR基因的融合/重排、易位和拷贝数扩增变异均可能导致多种癌症的发生.在胆管癌中，9%-14%的患者携带FGFR2基因融合，是名副其实的“明星”靶点。

　　2019年4月，FDA批准了强生旗下杨森制药的Erdafitinib(Balversa)上市，用于FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌患者，证实FGFR抑制剂用于FGFR2基因融合变异的晚期胆管癌患者是一种有效安全且全新的治疗选择。

　　03、国内自主研发FGFR2抑制剂重磅登场

　　针对晚期胆管癌患者治疗方案有限的现状，我国也自主研发了FGFR抑制剂--ICP192，用于FGFR2基因融合变异的晚期胆管癌患者。

　　作为第二代FGFR抑制剂，ICP192展现出更多的优势。

　　首先，ICP-192靶点特异性强，非靶向的毒副作用更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示， ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用，对于其他激酶并无明显抑制作用，选择性优于同类在研品种。

　　在已经完成的ICP-192 I期安全性临床试验中数据显示：剂量为2~12 mg时ICP-192安全状况良好，大多数不良反应为1~2级，未报告治疗相关的剂量限制性毒性;而试验同时也证实，8 mg剂量时已达到有效药物浓度(数据截止到2019年12月)。

　　第二，ICP-192能够与FGFR激酶不可逆地共价结合，其特异性与持久性都比第一代FGFR-TKI更强，药效更加持久。在同类药物中，同为二代FGFR-TKI的TAS120药效持续时间可达到1年以上。相比之下，一代FGFR-TKI与FGFR激酶的结合为可逆结合，药物有效持续中位时间较短， 为4.8~7.5个月不等。

　　第三，ICP-192还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变， ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂，对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。

　　因此，对于带有FGFR突变的晚期胆管癌患者，ICP192也是一种优良的选择。

　　胆管癌临床试验ICP-192招募中

　　目前，由上海市东方医院牵头，国内30家医疗机构共同参与，采用我国自主研发创新药物ICP-192治疗FGFR2易位/融合突变的肝内胆管癌患者的临床试验正式开始招募患者了!

　　试验名称：一项评价ICP-192在实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的单中心、非随机、开放性I期临床试验

　　临床分期：Ⅱa期

　　纳入标准：

　　1、年龄18~75岁(含两端)，男性或女性;

　　2、(剂量递增阶段)ECOG体力评分为0~1分，(剂量扩展阶段)ECOG体力评分为0~2分;

　　3、(剂量递增阶段)经组织病理学证实的不可切除或者转移的肝内胆管癌，已知的治疗方式无效或复发的，或标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的患者;(剂量扩展阶段)经组织或细胞病理学证实的不可切除、 复发或转移性肝内胆管癌，一线化疗失败或不能耐受(2次减量仍不能耐受)，或新辅助/辅助化疗后6个月内进展或复发的患者;

　　4、存在FGFR易位/融合突变;

　　5、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　小编寄语

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　　参考资料

　　1.https://www.onclive.com/view/futibatinib-demonstrates-promising-responses-in-fgfr2-intrahepatic-cholangiocarcino

　　2.https://mp.weixin.qq.com/s/IAsjRKJEFe088uE7619mYQ