溶瘤病毒疗法,溶瘤病毒临床试验

　　进入二十一世纪，免疫疗法大放异彩。然而，实体瘤以其强大的抑制性在内部形成免疫细胞无法到达的“免疫荒漠”，或在外周筑起坚固的屏障，阻隔免疫细胞的进入，使得免疫疗法对战实体瘤的效果差强人意。

　　因此，打破肿瘤微环境的抑制，让免疫细胞顺利到达肿瘤内部发挥作用成为免疫疗法破解实体瘤的关键。而在众多的尝试中，溶瘤病毒以其精准的靶向性和强大的肿瘤杀伤能力成功突破实体瘤的“壁垒”，为免疫疗法攻破实体瘤打开了通路。

　　溶瘤病毒的由来

　　十九世纪末，一名患有白血病的42岁女子在一次疑似感染流感病毒后肿瘤忽然痊愈;1912年，意大利医生报道了一个晚期的宫颈癌患者在注射狂犬病疫苗后病情明显缓解的案例。

　　以上案例让科学家意识到某些病毒能够杀伤肿瘤细胞，于是，“以毒攻毒”的溶瘤病毒疗法进入科学家的研究领域。经过深入研究，科学家不仅发现了天然的溶瘤病毒，还可以通过基因工程改造使某些病毒具备溶瘤活性。

　　于是，经过一百多年的发展，溶瘤病毒成为一种重要的免疫疗法参与到肿瘤的治疗过程。而被应用的病毒类型也由野生型转向以人工基因改造为主。目前溶瘤病毒已经发展至第三代，包括疱疹病毒、肠道病毒、牛痘病毒在内的十多种病毒被开发成溶瘤病毒药物并进入临床试验。众多国内外药企都竞相开展溶瘤病毒肿瘤免疫疗法研究，并积极探索溶瘤病毒肿瘤免疫组合疗法的应用潜能。

　　裂解肿瘤,溶瘤病毒宛如刺入肿瘤内部的"尖刀"

　　说起病毒，大家都不陌生，常见的有流感病毒、肝炎病毒，其致病机制都是病毒感染细胞，并以细胞为宿主，进行大量增殖，消耗宿主细胞的生存能量，最终导致宿主细胞裂解死亡。

　　溶瘤病毒的作用机制类似，科学家通过敲除病毒的某些致病基因片段，并增加能够特异性识别肿瘤或某些特殊功能的基因片段，使得溶瘤病毒顺利进入肿瘤细胞内部，而对正常细胞毫发无伤。

　　进入肿瘤内部的溶瘤病毒借助其丰富的营养供应大量增殖，导致肿瘤细胞不堪重负，裂解而亡。另外，溶瘤病毒还可以通过破坏肿瘤血管系统，阻碍肿瘤的营养供应，抑制肿瘤生长，起到间接杀伤肿瘤的目的。

　　溶瘤病毒的作用不仅限于此，重要的是，肿瘤微环境中病毒复制会促使肿瘤局部免疫激活，这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播，并且肿瘤细胞裂解、肿瘤抗原的释放可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫反应。这一作用类似与肿瘤疫苗，可起到长久而持续的肿瘤控制效果。

　　此外，受限于肿瘤细胞的特性，现在很受追捧的“免疫检查点抑制剂疗法”无法完全发挥作用，据统计，只有20%-30%的患者对免疫检查点抑制剂有响应，大部分患者无法获益。

　　如果癌细胞周围的免疫细胞多，那么这个肿瘤就是“热肿瘤(hot tumor)”，反之则是“冷肿瘤(cold tumor)”。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚，而免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的“刹车”效应，这些被释放的T细胞能够迅速动员，快速杀伤肿瘤细胞。而对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点阻断剂也就很难发挥功效。

　　从这一点出发，对于有极少免疫细胞附着的“冷肿瘤”来讲，通过抗原暴露的方式激活全身免疫，引发强烈的免疫反应，使“冷肿瘤变热”，成为溶瘤病毒最好的抗肿瘤方式。

　　国内外先后获批,溶瘤病毒前景广阔

　　随着溶瘤病毒的抗癌作用逐渐凸显，全球各大药企纷纷投入溶瘤病毒的研究热潮。迄今为止共有两款溶瘤病毒制剂获批上市。

　　2005年，俞德超博士发明的世界首个上市的溶瘤病毒类药物——安柯瑞H101(重组人5型腺病毒注射液)在我国获批用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤，对治疗晚期鼻咽癌、膀胱癌等表现出非常好的疗效，但由于当时研发资金不足开始沉寂。

　　2015年，美国制药厂商安进Amgen生产的皮肤癌治疗产品Imlygic获批上市。美国食品药品监督管理局(FDA)欧盟和澳大利亚相继批准了T-Vec(Imlygic)用于首次手术后复发的黑色素瘤患，标志着溶瘤病毒技术基本成熟。

　　溶瘤病毒临床试验

　　近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物。随着更有效的溶瘤病毒的上市以及适应症的拓展，溶瘤病毒的市场规模有望迎来爆发式增长。

　　目前，已有多种针对实体瘤的溶瘤病毒疗法进入临床试验，现将部分信息总结如下：　　

　　近年来，国内溶瘤病毒行业也趋于繁荣，近10家国内公司自主研发的溶瘤病毒项目开展了临床试验，在研溶瘤病毒超过200种，大多数都是针对实体瘤的研究。其中，国内某知名癌症中心主导的重组溶瘤痘苗病毒注射液T601单药及结合前药5-FC治疗晚期恶性实体瘤的 Ⅰ/Ⅱa期临床试验正在招募患者，有相关适应症的病友可申请参加，现将部分入组标准总结如下。

　　入选标准：

　　1.年龄18~75(含)周岁，性别不限;

　　2.组织学或细胞学确认的，前期经过规范治疗后无标准治疗手段的晚期恶性实体肿瘤患者;

　　3.ECOG体力评分0-1分;

　　4.预计生存时间3个月以上;

　　5.根据RECISTv1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　6.有足够的血液系统功能、肝功能及肾功能：a)ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L，Hb≥90g/L;b)TBIL≤1.5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN(肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN);c)Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率>50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);d)APTT≤1.5×ULN，PT≤1.5×ULN，INR≤1.5×ULN;

　　7.有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少12周内使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性;

　　8.受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

　　我们期待，随着技术的不断进展，溶瘤病毒疗法能够真正突破肿瘤微环境的屏障，为肿瘤免疫疗法或其他疗法攻克实体瘤打开一条“生路”。

　　参考资料：

　　1.https://www.sohu.com/a/328864882_120060272

　　2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1664009895972773809&wfr=spider&for=pc

　　3.https://www.sohu.com/a/321175974_120060272

　　4.https://www.medicilon.com.cn/news4/rongliubingdu.shtml

　　5.https://www.cnhealthcare.com/articlewm/20190305/content-1047009.html