肺癌PD-1耐药后怎么办,肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法剑指晚期肺癌

　　肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。

　　铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。尽管非小细胞肺癌的治疗随着相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大多数肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。

　　提起近两年声名大噪的的免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效;CAR-T疗法虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望，但是在占比高达90%的实体瘤中暂时没有突破性的进展。研究人员一直在尝试新型的免疫疗法打破这一僵局!

　　TILs疗法小试牛刀,挑战PD-1耐药性非小细胞肺癌

　　在过继性细胞免疫治疗领域，除了CAR-T细胞疗法，实体肿瘤中最具潜力的当属TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法。去年的ASCO会议上，基于TILs细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果引起了医学界的广泛关注。

　　在今年AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。值得一提的是，这些患者既往均接受过PD-1抗体(Opdivo)治疗且病情发生进展。

　　当从这些患者体内的肿瘤病灶中提取出抗癌能力超强的TILs细胞，并在体外扩增培养成数十亿有着精准杀伤能力的免疫大军，回输到体内作战时，大部分患者在首次TIL治疗后进行 CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。

　　这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中2名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。

　　大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　图为TILs新疗法独特的制备方式

　　因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!

　　让你认识下"古老"的TIL细胞疗法

　　今天小编要讲的主角就是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。

　　说起免疫疗法，除了耳熟能详的PD-1和CAR-T，其实在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。

　　Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。

　　量身定制,TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞

　　TILs疗法与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。

　　1、免疫细胞来源不同

　　TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

　　2、利用突变精准识别癌细胞

　　这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

　　3、联合PD-1抑制剂效果更佳

　　这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

　　TILs新疗法独特的制备方式

　　(1)得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;

　　(2)将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;

　　(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;

　　(4)用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;

　　(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。

　　首个实体瘤细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。 在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　TILs疗法最新临床试验招募信息

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验，申请流程如下：

　　1.按要求将病历资料提交至无癌家园医学部(400-626-9916);

　　2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;

　　3.向相应的试验中心提交病历资料;

　　4.评估通过后协助患者参加临床试验。

　　小编有话说

　　近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的免疫疗法攻克不同的癌症。我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示出细胞免疫疗法治疗众多癌种的真正实力。

　　参考文献

　　1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/24812403/

　　2.https://www.dailymail.co.uk/health/article-2626987/Could-latest-cure-cancer-Mother-six-injected-OWN-disease-fighting-cells-grown-lab.html