《Nature Medicine》权威发布:TIL细胞疗法让近四分之一胃肠道肿瘤显著缩小,还可暴击肺癌、宫颈癌等

　　近期，美国国立卫生研究院(NIH)在《Nature Medicine》杂志上发表了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的里程碑式研究。研究明确显示，一种创新型的个性化癌症免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，显著提升了转移性胃肠道癌症患者的治疗效果，对结肠癌、直肠癌、胰腺癌和胆管肿瘤等均有作用。该疗法能够增强机体对癌症的免疫反应，尤其在与抗PD-1联合使用时，在胃肠道癌症患者中展现出良好疗效。

　　美国国立卫生研究院国家癌症研究所的首席研究员Steven A. Rosenberg医学博士称：“通过对常见实体癌应用基于细胞的免疫疗法，我们惊喜地发现癌症那看似坚不可摧的防御壁垒上，已然出现了一丝关键的裂缝。更为重要的是，我们已经掌握了进一步扩大这一突破口的有效方法。假以时日，我们定能彻底撕开癌症的防线，为患者带来真正的治愈希望!” 这一重大突破，无疑为全球抗癌事业注入了一剂强心针，为无数被癌症阴霾笼罩的患者开启了一扇重生之门!

　　▲截图源自“Nature Medicine”

　　震撼发布:TIL疗法联合派姆单抗对多种胃肠道癌的显著疗效,近24%的肿瘤显著缩小

　　《Nature Medicine》报道的这项单臂2期临床试验(NCT01174121)，共纳入91例难治性、错配修复功能正常的转移性胃肠道癌患者，涉及食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌。这些患者此前虽接受过中位数为4种的治疗方案，但病情依旧恶化。入组后，患者按照淋巴细胞清除化疗和高剂量白细胞介素-2(IL-2)的方案进行给药(此为正在进行试验的三个队列)，并且还接受了免疫检查点抑制剂派姆单抗(Keytruda)治疗，以进一步增强免疫反应。

　　结果显示：接受选定TIL加派姆单抗治疗的患者，近24%的肿瘤显著缩小;接受选定TIL但未用派姆单抗治疗的患者，肿瘤显著缩小比例为7.7%;而接受未选定抗肿瘤活性TIL治疗的患者，肿瘤未见缩小。

　　具体来看：在试验试点阶段，18名患者接受未经筛选的抗肿瘤活性TIL治疗，未出现客观反应(一般将肿瘤缩小至少30%视为客观反应)。而对TIL进行筛选并开展新抗原识别(SEL-TIL)后，39名接受选定TIL疗法的患者中，有3例(占比7.7%，95%置信区间：2.7-20.3)出现客观反应。鉴于输注的TIL中程序性细胞死亡蛋白1水平较高，遂将派姆单抗纳入治疗方案(SEL-TIL+P)，在34名接受此联合治疗的患者中，8例(占比23.5%，95%置信区间：12.4-40.0)出现客观反应。

　　在试验的第二和第三阶段，结肠癌、直肠癌、胰腺癌和胆管癌等多种类型的胃肠道癌症患者，均出现客观反应。仅接受选择性TIL疗法的患者，反应持续时间为8个月~5.8年以上;接受选择性TIL疗法联合派姆单抗治疗的患者，反应持续时间为4个月~3.5年。其中，第二阶段39名接受选定TIL疗法治疗的患者中，3名(7.7%)出现客观反应;第三阶段34名患者在接受选定TIL疗法前即刻接受派姆单抗治疗，以避免新引入的免疫细胞被患者自身免疫系统灭活，这组患者治疗反应最佳，8例(23.5%)出现客观反应。

　　▼游泳图显示使用SEL-TIL或SEL-TIL+P治疗后的总生存率

　　▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　值得一提的是，其中有三例代表性的患者情况尤为引人关注。

　　首先是一例SEL-TIL+P组的胆管癌患者。治疗9个月时，两个部位的肿瘤君消退，骨转移部位也呈现出愈合迹象。该患者其他存在疾病的部位还包括肝脏、肺和肾上腺，不过在相关检查中未予以呈现。

　　▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：图a：基线(左图)和治疗后(右图)横断面成像。箭头表示骨骼(顶部)和主动脉旁淋巴结(底部)中的肿瘤。

　　其次是一例SEL-TIL+P组的直肠癌患者。治疗10个月时，两个部位的肿瘤均出现缩小。该患者肺部和淋巴结也存在其他病症，只是未在检查中体现。

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　　注：图b：基线(左)和治疗后横断面成像。圆圈突出显示肝脏中的肿瘤。

　　最后是一例SEL-TIL+P组的结肠癌患者。治疗后，两个结节完全消退，其余结节在7个月时也有所变小。

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　　注：图c：基线(左)和治疗后(右)横断面成像。箭头表示右肺(上)和左肺(下)的肿瘤。

　　从手术到回输:TIL 疗法在多癌种治疗中展现强大实力,开启实体瘤个性化治疗新时代

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法是一种个性化免疫疗法，它在体外扩增肿瘤内的淋巴细胞群，以生成重新注入患者体内以产生抗肿瘤反应的细胞。与CAR-T等其他免疫细胞疗法不同，TIL细胞直接来源于肿瘤，往往具有识别肿瘤标志的能力，能够天然抑制肿瘤多种提示，更容易适应实体瘤复杂的肿瘤微环境，甚至具有“归巢”能力，能够迅速到达靶器官，发挥强大且持久的抗癌疗效。

　　2024年2月16日，美国FDA加速批准了Lifileucel用于抗PD1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，这是全球首批获批的TIL治疗，也获批获批治疗实体瘤的T细胞治疗。除了黑色素瘤外、TIL细胞疗法也被广泛用于非小细胞肺癌、头颈肿瘤、宫颈癌等癌种的治疗(详见下表)。

　　▲数据源自“Sciengine”，医学部整理汇总

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的具体治疗过程：先从手术切除的肿瘤组织(优先考虑从最易恢复的部位，如淋巴结、皮下转移瘤、肺和腹部植入物等获取≥1.5厘米的组织)中，分离出肿瘤浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞是天然存在于肿瘤微环境中的免疫细胞群体，其中包含具有直接杀伤作用的细胞毒性T细胞(CTL)。将分离出的TIL在体外用白介素2(IL-2)刺激并大量扩增(详见下图)。

　　▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　在TIL扩增期间，患者可能接受由免疫疗法、化疗、靶向疗法或放疗组成的过渡疗法。之后，患者入院接受住院非清髓性淋巴细胞清除术(NMA-LD)，随即接受扩增后的TIL回输以及白细胞介素-2(IL-2)治疗。待血细胞减少症缓解且毒性消失，患者出院并接受密切监测。

　　以下图为例，在获取肿瘤组织时，医生会先切除患者肿瘤严重液化的坏死中心区域(切除术的目标是成功生成TIL产品，而非完全根除疾病，因此先选择侵入性小的采集方法)，将结节性实体区域从皮下脂肪中分离(如图A)。之后，对分离组织进行冷冻切片(如图B，H&E染色，20倍)，可见存活肿瘤区域、坏死区域以及其中的噬黑素细胞和淋巴细胞。最后，分离好的肿瘤组织切碎后放入培养基，用于TIL细胞的制备与扩增(如图E)。

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　　· 温馨提示 ·

　　99%的肿瘤患者都不知道，自己手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。

　　然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被白白浪费。

　　此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗(如放疗、化疗)时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。

　　因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，以便在手术后或癌症复发时扩增回输到体内，这将是战胜癌症最宝贵的机会之一。具体的冻存流程大家可致电医学部，了解详情。

　　27位晚期宫颈癌患者见证:TIL联合同步放化疗,总生存期延至25个月

　　《临床研究杂志》报道了一项“局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗(CCRT)后，接受自体TIL细胞回输治疗的1期研究(NCT04443296)”，并取得了令人瞩目的疗效。本次共招募了27例晚期(III-IV期)宫颈癌(CC)患者，平均年龄为56岁(范围：42-70岁)，其中24例为鳞状细胞癌(SCC)，3例被为腺癌(AC)。

　　结果显示：全部入组患者的平均无进展生存期(PFS)达23个月，总生存期(OS)为25个月。截至2022年3月1日最后一次随访时，75%(9/12)的患者在接受TIL输注后，出现1个或多个肿瘤完全消退的情况，疾病控制持续时间在9-22个月。具体而言，有5名患者(患者2、4、22、23和26)在CCRT和TIL输注3个月后达到完全缓解(CR)(详见下图)。

　　▲图源“J Clin Invest”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　另外还有5名患者(患者10、11、18、19和25)在治疗3个月后呈现部分缓解(PR)，并在随后的2-5个月内达到完全缓解(CR)，分别为患者19和患者11(详见下图)。

　　▲图源“J Clin Invest”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　TIL细胞逆转转移性非小细胞肺癌结局,近85%出现初始肿瘤消退,2例患者奇迹般实现完全缓解

　　一项应用“TIL细胞治疗晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的I期临床研究(NCT03215810)”数据令人惊艳。此次研究共纳入20例晚期NSCLC患者，其中50%为现在或曾经的吸烟者，患者中位年龄54岁(年龄范围：38-75岁)。这些患者在接受nivolumab单药治疗出现初始进展后，转而采用TIL与nivolumab联合治疗方案。

　　结果显示：在13例可评估疗效的转移性NSCLC患者中，接受TIL治疗1个月后，84.6%(11/13)的患者出现了初始肿瘤消退。总体上，靶病变直径总和的最佳变化中位数为-35.5%(范围从+20至-100)。尤为引人注目的是，有2例患者在治疗1.5年后，奇迹般地达到了完全缓解(CR)。

　　▼瀑布图显示肿瘤病变直径总和的最佳整体变化

　　▲图源“Nat Med”，版权归作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　特别值得一提的是，1例曾接受过纳武单抗治疗但肿瘤仍持续进展，并伴有肋骨软组织转移、淋巴结转移等症状的肺腺癌患者，在接受TIL治疗后，目标病灶持续消失(详见下图)。

　　▲图源“Nat Med”，版权归作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　小编寄语

　　TIL疗法是一类具有“悠久历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床以来，已有30多年的发展历程，凭借其独特的优势，在黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤领域，取得了显著的疗效，是当之无愧的实体瘤“大杀器”!

　　不过，癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病，很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上，存在TIL细胞制备条件的患者，可在初次手术及放化疗前，及时冻存TIL细胞，用于后续治疗，以预防复发/转移，或在癌症晚期其他措施束手无策时，作为末线补救措施，为患者赢得“一线生机”。想寻求TILs疗法或国内外其他抗癌新技术(如CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法等)帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Lowery F J,et al.Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2025: 1-10.

　　https://www.nature.com/articles/s41591-025-03627-5

　　[2]Xiaofang Xing,et al.Frontiers and challenges of immune cell therapy research in solid tumors[J].Chinese Science Bulletin, Volume 69, Issue 26:3952 - 3969 (2024)

　　https://www.sciengine.com/CSB/doi/10.1360/TB-2024-0428

　　[3]Huang H,et al.Phase I study of adjuvant immunotherapy with autologous tumor-infiltrating lymphocytes in locally advanced cervical cancer[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2022, 132(15).

　　https://www.jci.org/articles/view/157726

　　[4]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8509078/