TCR-T细胞疗法的治疗癌症的效果怎么样,有临床应用案例吗?

　　一、TCR-T细胞疗法

　　TCR-T细胞疗法是一种基于T细胞受体(T Cell Receptor，TCR)的免疫治疗方法。T细胞是人体免疫系统的核心组成部分，它们通过表面的TCR识别并攻击异常细胞;然而，在癌症发生时，肿瘤细胞往往通过隐藏或改变自身抗原来逃避T细胞的识别;TCR-T细胞疗法的核心在于通过基因工程技术，将能够特异性识别肿瘤抗原的TCR基因导入患者的T细胞中，从而赋予这些T细胞更强的肿瘤识别能力和杀伤能力。

　　与CAR-T细胞疗法不同，TCR-T细胞疗法不仅能够识别肿瘤细胞表面的抗原，还能识别肿瘤细胞内部的抗原;这一特性使得TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中具有显著优势，因为实体瘤的抗原往往隐藏在细胞内部，难以被传统免疫疗法所识别。

　　二、TCR-T细胞疗法的治疗流程

　　TCR-T细胞疗法的核心在于改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击特定的癌细胞，这一过程涉及以下几个关键步骤：

　　T细胞分离：首先，从患者体内提取外周血单核细胞(PBMCs)，并通过特定的方法分离出T细胞;

　　基因编辑：利用先进的基因工程技术，将能够识别特定肿瘤抗原的T细胞受体(TCR)基因导入T细胞中，这些TCR能够识别并结合到肿瘤细胞表面的抗原肽-MHC复合物;

　　扩增培养：经过基因编辑的T细胞在体外进行扩增培养，以确保有足够的细胞数量用于治疗;

　　回输患者：扩增后的T细胞被重新注入患者体内，这些细胞能够在体内识别并攻击肿瘤细胞。

　　三、TCR-T细胞疗法的优势

　　靶点丰富

　　TCR-T细胞能够识别通过主要组织相容性复合体(MHC)呈递的抗原片段，这意味着它可以识别细胞内部的肿瘤抗原，突破了CAR-T细胞只能识别肿瘤细胞表面抗原的限制。

　　精准打击

　　通过基因工程技术导入的TCR能够特异性识别肿瘤细胞上的抗原，从而实现对肿瘤细胞的精准打击，这种精准性不仅提高了治疗效果，还减少了对正常组织的损伤。

　　疗效持久

　　TCR-T细胞本身就在人体内自然表达，完全人源化，不会引起机体的免疫排斥，且具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间，发挥持续抗肿瘤效应。

　　副作用相对较低

　　严重的细胞因子风暴发生率相对较低，其副作用相对较为可控。

　　四、TCR-T细胞疗法的临床应用

　　黑色素瘤

　　黑色素瘤是一种常见的皮肤恶性肿瘤，传统的治疗方法往往效果有限，TCR-T细胞疗法在这一领域的应用取得了初步的成功。

　　2022年9月《IMMUNO-onCOLOGY AND TECHNOLOGY》杂志发表的研究显示，荷兰癌症研究所进行的I/IIa期试验(NCT02654821)中，研究人员开发了用MART-1特异性TCR转导的自体外周血衍生T细胞(1D3HMCys)。12例黑色素瘤患者接受治疗后，11例可评估的患者中有2例达到客观部分缓解，另外5例患者观察到轻微的肿瘤缩小;患者5在细胞输注9.5周后达到部分缓解(PR)，反应持续时间为7.1个月。

　　图片来源:参考资料1

　　鼻咽癌

　　鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，治疗难度较大，TCR-T细胞疗法在这一领域的应用也显示出良好的效果。

　　2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的天科雅生物针对EBV靶向TCR-T细胞的1/2期试验结果(NCT04139057)显示，6例鼻咽癌患者接受治疗后，2例患者实现部分缓解(PR)，其中1例患者缓解持续9个月，3例患者病情稳定(SD)，疾病控制率达到100%。

　　肾透明细胞癌

　　肾透明细胞癌是一种常见的肾脏恶性肿瘤，传统的治疗方法效果有限，TCR-T细胞疗法在这一领域的应用也取得了一定的进展。

　　2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤分会(ASCO GU)公布的TCR-T细胞疗法治疗转移性肾透明细胞癌(mccRCC)的临床数据(NCT03354390)表明，7%的患者实现部分缓解(PR)，29%的患者实现至少28周的病情稳定(SD)。

　　上皮癌

　　上皮癌是一类广泛存在的恶性肿瘤，包括宫颈癌、肛门癌等多种类型，TCR-T细胞疗法在这一领域的应用也显示出一定的潜力。

　　2019年8月《Journal of Clinical Oncology》发表的TCR-T细胞疗法针对转移性人瘤病毒(HPV)相关上皮癌的I/II期试验结果显示，该试验纳入的6例HPV16阳性宫颈癌患者、4例肛门癌患者、1例口咽癌患者和1例阴道癌患者中，有2例患者实现客观肿瘤反应，4例患者病情稳定;其中1例肛门鳞状细胞癌患者，既往接受放化疗治疗后，1个肺肿瘤完全消退，2个肺肿瘤部分消退，治疗3年后实现无疾病生存。

　　图片来源:参考资料4

　　国内TCR-T细胞疗法的发展

　　随着TCR-T细胞疗法在全球范围内的成功应用，国内多家企业也在积极研发这一技术，以下是一些国内企业在TCR-T细胞疗法领域的最新进展：

　　恒瑞源正：该公司研发的HRYZ-T101正在进行临床试验，旨在探索其在多种癌症类型中的应用;

　　天科雅：天科雅生物的TC-N201和TC-E202两款产品也在积极开展临床试验，显示出良好的治疗效果;

　　可瑞生物：其研发的CRTE7A2-01TCR-T细胞注射液正在进行临床试验，旨在治疗多种实体瘤;

　　科士华：科士华的KSH01也在积极研发中，有望为患者带来新的治疗选择。

　　总的来说，TCR-T细胞疗法作为一种具有巨大潜力的癌症免疫疗法，为肿瘤患者带来了新的希望，随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信TCR-T细胞疗法将在未来发挥更大的作用，为更多癌症患者带来福音。如果您有任何关于TCR-T细胞疗法的问题，可以随时咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　参考资料

　　1.https://www.esmoiotech.org/article/S2590-0188(22)00020-X/fulltext

　　2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.6047

　　3.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.435

　　4.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.18.02424